Liraglutid

Insulinotrope Wirkungen von GLP-1 im Darm

Laut Dr. Holst ist die vielleicht wichtigste Rolle von GLP-1 das sogenannte "Enteroglukagon". Glucagon ist eine Gruppe von Stoffwechselhormonen, die vom Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden und eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken, und GLP-1 ist nachweislich eines der beiden wichtigsten Hormone, die die Wirkung von Glucagon in Nagetiermodellen stimulieren (das andere ist GIP). Obwohl die zirkulierenden GIP-Spiegel etwa 10-mal höher sind als die von GLP-1, gibt es Hinweise darauf, dass GLP-1 das wirksamere der beiden Moleküle ist, vor allem wenn der Blutzuckerspiegel recht hoch ist.

Auf der Oberfläche der Betazellen der Bauchspeicheldrüse wurden GLP-1-Rezeptoren gefunden, was darauf schließen lässt, dass GLP-1 die zytosolische Wirkung von Insulin in der Bauchspeicheldrüse direkt stimuliert. In Kombination mit Sulfonylharnstoffen fördert GLP-1 nachweislich die Insulinsekretion in ausreichendem Maße, um bei bis zu 40% der Probanden eine leichte Hypoglykämie auszulösen, und natürlich ist die erhöhte Insulinsekretion mit einer Reihe von trophischen Effekten verbunden, einschließlich einer erhöhten Proteinsynthese, einem verringerten Proteinkatabolismus und einer erhöhten Aufnahme von Aminosäuren durch die Skelettmuskulatur.

GLP-1 und Beta-Zytoprotektion

Studien an Tiermodellen haben gezeigt, dass GLP-1 das Wachstum und die Proliferation von β-Zellen der Bauchspeicheldrüse anregt und die Differenzierung neuer β-Zellen in Vorläuferzellen im Epithel der Bauchspeicheldrüsengänge stimulieren kann. Studien haben auch gezeigt, dass GLP-1 die Apoptose von β-Zellen hemmt. Insgesamt verschieben diese Wirkungen das übliche Gleichgewicht zwischen Wachstum und Tod von β-Zellen zugunsten des Wachstums, was darauf hindeutet, dass das Peptid bei der Behandlung von Diabetes und dem Schutz der Bauchspeicheldrüse vor Schäden, die die β-Zellen beeinträchtigen, nützlich sein könnte.

In einer besonders überzeugenden Studie wurde gezeigt, dass GLP-1 den Tod von β-Zellen hemmt, der durch erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen verursacht wird. Mausmodelle für Typ-1-Diabetes deuten sogar darauf hin, dass GLP-1 die Inselzellen vor der Zerstörung schützt und möglicherweise sogar nützlich ist, um das Auftreten von Typ-1-Diabetes zu verhindern.

GLP-1 und Appetit

Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Injektion von GLP-1 und seinem Analogon, GLP-1, in das Gehirn von Mäusen den Drang zu essen reduziert und die Nahrungsaufnahme unterdrückt. Es scheint, dass GLP-1 tatsächlich das Sättigungsgefühl verbessert, wodurch das Sättigungsgefühl gesteigert und der Hunger indirekt verringert wird. Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass die zweimal tägliche Verabreichung eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten an Mäuse zu einer allmählichen linearen Gewichtsabnahme führt. Über einen langen Zeitraum ging diese Gewichtsabnahme mit einer signifikanten Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren und einer Senkung des glykosylierten Hämoglobinspiegels einher, die als Surrogatmarker für den Schweregrad des Diabetes und die Qualität der durch die Behandlung erreichten Blutzuckerkontrolle dienen.

Mögliche kardiovaskuläre Vorteile von GLP-1

Inzwischen ist bekannt, dass GLP-1-Rezeptoren im gesamten Herzen verteilt sind und in einigen Fällen die Herzfunktion verbessern, indem sie die Herzfrequenz erhöhen und den linksventrikulären enddiastolischen Druck (LVEDP) senken. Letzteres mag nicht viel erscheinen, aber ein erhöhter LVEDP wird mit linksventrikulärer Hypertrophie, kardialem Remodeling und schließlich Herzversagen in Verbindung gebracht.

Neuere Erkenntnisse deuten sogar darauf hin, dass GLP-1 eine Rolle bei der Verringerung der durch Herzinfarkte verursachten Gesamtschäden spielen könnte. Das Peptid scheint die Glukoseaufnahme im Herzmuskel zu verbessern und so den Kardiomyozyten in einem ischämischen Zustand zu helfen, die Nährstoffe zu erhalten, die sie benötigen, um weiter zu funktionieren und den programmierten Zelltod zu vermeiden. Die Steigerung der Glukoseaufnahme in diesen Zellen scheint unabhängig von Insulin zu sein.

Massive Infusionen von GLP-1 bei Hunden verbessern nachweislich die linksventrikuläre Funktion und verringern den systemischen Gefäßwiderstand. Der letztgenannte Effekt kann zur Senkung des Blutdrucks und zur Entlastung des Herzens beitragen, was wiederum die langfristigen Folgen des Bluthochdrucks wie den Umbau der linken Herzkammer, die Verdickung der Gefäße und die Herzinsuffizienz verringern kann. Dr. Holst sagte, dass die Verabreichung von GLP-1 nach einer Herzverletzung "die Herzmuskelleistung in experimentellen Tiermodellen und bei Patienten konsequent verbessert".

GLP-1 und das Gehirn

Es gibt einige Hinweise darauf, dass GLP-1 das Lernen verbessern und die Neuronen vor neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit schützen kann. Eine Studie zeigte, dass GLP-1 das assoziative und räumliche Lernen bei Mäusen verbessern und sogar Lerndefizite bei Mäusen mit bestimmten genetischen Defekten beheben kann. Bei Ratten, bei denen GLP-1-Rezeptoren in bestimmten Hirnregionen überexprimiert wurden, waren Lernen und Gedächtnis deutlich besser als bei normalen Kontrollpersonen.

Andere Studien an Mäusen haben gezeigt, dass GLP-1 dazu beiträgt, exzitotoxische neuronale Schäden zu verhindern und in einem neurodegenerativen Rattenmodell vollständig vor der durch Glutamat ausgelösten Apoptose zu schützen. Das Peptid stimulierte sogar das Neuritenwachstum in kultivierten Zellen. Die Forscher hoffen, dass weitere Studien über GLP-1 zeigen werden, wie es zur Verhinderung oder Umkehrung bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden kann.

Interessanterweise haben GLP-1 und sein Analogon Exendin-4 in Mausmodellen gezeigt, dass sie den Gehalt an β-Amyloid im Gehirn sowie an β-Amyloid-Vorläuferproteinen in den Neuronen reduzieren. β-Amyloid ist ein Hauptbestandteil der Plaques, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden, und obwohl Plaques nicht unbedingt als Ursache der Krankheit bekannt sind, korrelieren sie mit dem Schweregrad der Krankheit. Ob die Verhinderung der Anhäufung von Beta-Amyloid die Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit verhindert, bleibt abzuwarten, aber die Studie bietet zumindest einen verlockenden Hinweis darauf, wie Wissenschaftler in das Fortschreiten der leichten kognitiven Beeinträchtigung bis hin zur ausgewachsenen Alzheimer-Krankheit eingreifen könnten.