LL-37

LL-37 ist ein wirksames antimikrobielles Mittel

LL-37 ist Teil des angeborenen Immunsystems und gehört daher zu den ersten, die bei einer Infektion aktiviert werden. Studien über Hautinfektionen haben gezeigt, dass die normale Konzentration von LL-37 in der Haut sehr niedrig ist, das Peptid sich aber in Gegenwart von eindringenden Krankheitserregern schnell anreichert. Es hat sich gezeigt, dass dieses Peptid synergistisch mit anderen Proteinen (z. B. humanes β-Defensin 2) bei der Bekämpfung von Infektionen wirkt.

LL-37 wirkt in erster Linie durch Bindung an bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), das ein Hauptbestandteil der äußeren Membran gramnegativer Bakterien ist.LPS ist eine Schlüsselkomponente der Membranintegrität dieser Bakterien.Die Fähigkeit von LL-37, an LPS zu binden und es zu stören, bedeutet, dass es für einige Bakterien äußerst tödlich ist. Es besteht Interesse an der Verwendung exogener Peptide zur Behandlung schwerer bakterieller Infektionen beim Menschen.

Obwohl LL-37 auf die Zellmembrankomponenten gramnegativer Bakterien wirkt, ist es auch gegen grampositive Bakterien wirksam. Dies könnte es zu einer nützlichen Behandlung von Staphylokokkeninfektionen und anderen schweren Bakterien machen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass LL-37 die Wirkung von Lysozym verstärkt, einem Enzym, das für die Zerstörung von grampositiven Bakterien wie Staphylococcus aureus verantwortlich ist.

LL-37 und Lungenkrankheiten

Wie bereits erwähnt, ist LPS nicht nur in bakteriellen Zellwänden zu finden. Es kommt in vielen verschiedenen Organismen vor und wird in einigen Fällen über die Luft übertragen, wenn die Umwelt mit Schimmelpilzen oder anderen Pilzen kontaminiert ist. Wenn LPS eingeatmet wird, reagiert das normale Lungengewebe darauf. Leider reicht diese Reaktion oft nicht aus, um das Toxische Staub-Syndrom und die Entstehung von Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD zu verhindern. Die Verwendung von LL-37 als Inhalationstherapie für das Toxische-Staub-Syndrom wird derzeit untersucht.

Eine der Haupteigenschaften von LL-37 (zumindest in der Lunge) scheint darin zu bestehen, dass es die Epithelzellen der Atemwege an den Ort der Verletzung lockt und so die Wundheilung und das Wachstum der Blutgefäße fördert, die für die Versorgung des neuen Gewebes mit Nährstoffen erforderlich sind.LL-37 scheint ein wichtiger homöostatischer Modulator in den Atemwegen zu sein, ebenso wie es sich als homöostatischer Regulator der Immunfunktion erwiesen hat, ebenso wie es sich als homöostatischer Regulator der Immunfunktion erwiesen hat.

Die Rolle von LL-37 bei Arthritis verstehen

Studien an Ratten haben hohe Konzentrationen von LL-37 in von rheumatoider Arthritis betroffenen Gelenken ergeben. Insbesondere scheint das Peptid mit pathologischen Ereignissen bei Arthritis in Verbindung zu stehen. Es ist jedoch nicht klar, ob dieses Peptid ein pathogener Faktor ist oder ob seine Hochregulierung in diesen Gelenken Teil des Versuchs des Körpers ist, den pathologischen Prozess zu kontrollieren.

Erstens gibt es keine Beweise dafür, dass LL-37 oder ein anderes antimikrobielles Peptid an der Pathogenese von Entzündungskrankheiten beteiligt ist. Dies schließt nicht aus, dass das Peptid ein pathogener Faktor ist, aber die Beweise sprechen sehr dagegen. Insbesondere wirkt sich ein Mangel an LL-37 nicht auf die Ergebnisse in Tiermodellen für Arthritis oder Lupus aus. Mit anderen Worten: Tiere ohne LL-37 zeigen den gleichen Krankheitsverlauf wie Tiere mit dem Peptid. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schlagen die Wissenschaftler vor, dass die Reaktion auf antimikrobielle Mittel bei Arthritis das Ergebnis einer weit verbreiteten Überexpression des Peptids in entzündeten Geweben sein könnte, mit anderen Worten, sie ist zufällig.

Studien an Arthritis-Mausmodellen haben gezeigt, dass aus LL-37 abgeleitete Peptide die Kollagenschäden verhindern, die häufig bei entzündlicher Arthritis auftreten. Auf der Grundlage dieser Studie liegt die Hypothese nahe, dass LL-37 eine schützende Wirkung gegen Arthritis haben könnte, was seine hohe Konzentration in stark entzündeten Geweben erklären könnte, da die direkte Verabreichung dieser Peptide an betroffene Gelenke den Schweregrad der Erkrankung sowie die Serumspiegel von Antikörpern gegen Kollagen vom Typ II verringert. Diese Hypothese wird durch die Tatsache gestützt, dass LL-37 und seine Derivate nachweislich die durch Interleukin 32 ausgelöste Entzündung modulieren, ein Molekül, das in direktem Zusammenhang mit dem Schweregrad der entzündlichen Arthritis steht.

Arthritis wird auch mit einer Hochregulierung des Toll-like-Rezeptors 3 in den Fibroblasten der Synovialflüssigkeit in Verbindung gebracht, ein Faktor, der Arthritis durch eine Erhöhung der Menge an entzündlichen Zytokinen verschlimmern kann.LL-37 bindet nachweislich an TLR4 und fördert entweder entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Wirkungen. Die Rolle von LL-37 im Zusammenhang mit der Hochregulierung von TLR3 ist nicht bekannt, wird aber weiter erforscht. In Anbetracht der Tatsache, dass LL-37 in der Vergangenheit pro-inflammatorische Makrophagenreaktionen selektiv reduziert hat, ist die Idee, dass es selektiv Entzündungen reduzieren könnte, nicht unvernünftig.

LL-37 und Darmkrebs

Zellkulturstudien haben gezeigt, dass LL-37 mehrere Auswirkungen auf den Darm hat. Erstens erhöht das Peptid die Zellmigration, die für die Aufrechterhaltung der Epithelbarriere des Darms erforderlich ist. Zweitens reduziert LL-37 die Apoptose bei Darmentzündungen und trägt so zur Verlangsamung der Pathogenese verschiedener entzündlicher Erkrankungen bei. Insgesamt legt diese Studie nahe, dass LL-37 eine wirksame Zusatztherapie bei entzündlichen Darmerkrankungen, nach Darmoperationen oder bei akuten Darminfektionen sein könnte. Es könnte sich sogar als Ergänzung zu einer Antibiotikatherapie als nützlich erweisen und dazu beitragen, gastrointestinale Nebenwirkungen zu vermeiden, die normalerweise den Einsatz von oralen Antibiotika einschränken.

LL-37 wirkt im Darm nicht allein; es verbindet sich mit humanem β-Defensin 2, um die Wundheilung zu fördern. Zellkulturstudien haben gezeigt, dass diese Peptide synergistisch wirken, um das Darmepithel zu reparieren und zu erhalten und gleichzeitig den TNF-bedingten Zelltod zu verringern. Derzeit sind TNF-α-Hemmer die Hauptstütze der Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen. Sie sind wirksame Medikamente, haben aber viele schwerwiegende Nebenwirkungen, die unter anderem zu einem drastisch erhöhten Risiko für schwere Infektionen wie Tuberkulose führen. Die Entwicklung von LL-37-basierten Behandlungen für entzündliche Darmerkrankungen könnte dazu beitragen, die Abhängigkeit von TNF-α-Hemmern zu verringern und die Morbidität und Mortalität in dieser Patientengruppe zu verbessern.

LL-37 und Darmkrebs

Studien über LL-37 und Krebs haben gemischte Ergebnisse erbracht, aber das Peptid scheint bei Darm- und Magenkrebs sowie bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, die mit Rauchen und Tabakkonsum in Verbindung gebracht werden, von Vorteil zu sein. Interessanterweise scheinen diese Wirkungen durch den Vitamin-D-abhängigen Signalweg vermittelt zu werden, was erklären könnte, warum die vorherige Einnahme des Vitamins mit einem geringeren Risiko für Magen-Darm-Krebs verbunden ist. Vitamin D scheint in tumorassoziierten Makrophagen über LL-37 eine krebshemmende Wirkung zu entfalten.

LL-37 und Blutgefäßwachstum

LL-37 scheint die Synthese von Prostaglandin E2 (PGE2) in Endothelzellen auszulösen. PGE2 wird mit entzündlichen Schmerzen und Gefäßwachstum in Verbindung gebracht, aber diese Wirkungen variieren je nachdem, wo das Molekül exprimiert wird. In den Endothelzellen löst PGE2 die Entwicklung von Blutgefäßen in einem Prozess aus, der als Angiogenese bezeichnet wird und der je nach den spezifischen Gegebenheiten gut oder schlecht sein kann. Die Fähigkeit, die Angiogenese zu regulieren, stand in den letzten Jahrzehnten im Mittelpunkt zahlreicher Forschungsarbeiten, da sie sich auf die Entwicklung von Krebs, Herzerkrankungen, Schlaganfall, Wundheilung usw. auswirkt. Die LL-37-Aktivität bietet einen nützlichen Ansatz zur Erforschung angiogener Wege und ein Modell für potenzielle künftige Interventionen zur Förderung des Blutgefäßwachstums, wenn dies erforderlich ist (z. B. bei Herzerkrankungen), und zur Hemmung des Blutgefäßwachstums, wenn es schädlich ist (z. B. bei Krebs).