Sedmelanotida

Investigación de setmelanotida

1.Vía MC4R y MOA de setmelanotida

MC4R es un Receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se expresa principalmente en el sistema nervioso central, notablemente dentro de unos pocos núcleos del hipotálamo.

Estas áreas representan los sitios centrales para detectar señales metabólicas y controlar el comportamiento alimentario y el equilibrio energético..

En condiciones fisiológicas, esta vía MC4R participa en la inhibición del apetito y la estimulación del gasto energético.

Esta vía normalmente es estimulada por la hormona estimulante de los melanocitos α. (α-MSH, a POMC derivado) producida por las neuronas POMC en el núcleo arqueado.

La activación de MC4R por α-MSH induce una cascada de señales posteriores que suprimen el apetito y la ingesta de comidas..

Pero si existen mutaciones en el gen POMC que impiden la síntesis de α-MSH, MC4R permanecerá “inactivo” porque no recibe ninguna activación por parte de sus ligandos endógenos.

Esta alteración de la señalización da lugar a enfermedades patológicas., Apetito descontrolado y posterior obesidad mórbida..

El descubrimiento de fármacos para la vía MC4R era notoriamente difícil antes de Setmelanotide.

Los primeros agonistas no selectivos de MC4R provocaron efectos adversos intolerables, como pigmentación de la piel y disfunción sexual, al estimular concomitantemente otros receptores de melanocortina (es decir., MC1R, MC3R, y MC5R).

El objetivo de desarrollo de Setmelanotida era sencillo: lograr una alta selectividad para MC4R para optimizar sus efectos tanto en la supresión del apetito como en el aumento del gasto de energía y minimizar los efectos secundarios relacionados con la unión fuera del objetivo.

El mecanismo central inherente del agonista exógeno de MC4R, Setmelanotida, es actuar como un sustituto de la α-MSH., estimular directamente el MC4R para corregir la fisiopatología aguas arriba y restaurar esta señal crítica para el equilibrio energético.

Los efectos moleculares y celulares de Setmelanotida se traducen en última instancia en profundas respuestas fisiológicas sistémicas..

Estimulando las neuronas MC4R en sitios importantes del cerebro como el hipotálamo PVN, Setmelanotida es capaz de:

Estudios sobre obesidad y síndromes genéticos raros de obesidad: Setmelanotida es una herramienta esencial para estudiar la función de la vía MC4R.

Más notablemente, Se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de formas genéticas raras de obesidad debido a la deficiencia de POMC., LEPR o PCSK1 y revertir la obesidad grave de aparición temprana debido a mutaciones en la vía MC4R.

Setmelanotida actúa para restaurar la función de regulación del equilibrio energético activando la vía MC4R., lo que lleva a una pérdida sustancial de peso, disminución del hambre, y mejora de los parámetros metabólicos.

2.Regulación de la función de inflamación

Los estudios de setmelanotida en astrocitos han demostrado que cumple una función antiinflamatoria especial..

En proinflamatorio citocina (TNF-α/IFN-γ)–astrocitos activados, Setmelanotida puede suprimir drásticamente la activación de la vía de señalización NF-κB y disminuir la secreción de proinflamatorios. quimiocinas (como CCL2 y CXCL10).

Además de la inhibición de la inflamación., La setmelanotida también induce a los astrocitos a secretar citocinas. IL-6 y IL-11 que puede promover polarización de macrófagos en un fenotipo antiinflamatorio (tipo M2).

3.Mejora del gasto energético

Además de reducir directamente la ingesta de alimentos (consumo), Setmelanotida también eleva el gasto energético en reposo (REE).

Es como activar el interruptor metabólico del cuerpo., permitiéndole quemar calorías incluso en reposo como si estuviera haciendo ejercicio.

Setmelanotida produjo un gran aumento en tasa metabólica basal (TMB) y gasto energético activo (AEA) , lo que lleva a una rápida reducción de peso en modelos de ratones obesos (p.ej., el modelo de síndrome nulo de Magel2).

El cociente respiratorio (RER) Disminuciones en animales después del tratamiento., lo que indica que el cuerpo pasa de la oxidación de carbohidratos a la oxidación de grasas., Necesario para agotar el hígado y la grasa almacenada..

Gasto energético en reposo (REE) fue incrementado por 6.4% con Setmelanotida en un estudio de Fase III en sujetos obesos sanos, durante una duración relativamente corta del tratamiento de 72 horas (111 kcal/24h).

Esto significa que el cuerpo del paciente está quemando calorías adicionales., sin ningún cambio en la dieta.

4.Salud metabólica mejorada

La setmelanotida no solo indujo la pérdida de peso sino que también demostró la reversión de las enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad., incluyendo esteatosis hepática y resistencia a la insulina.

El tratamiento con setmelanotida no solo redujo el peso, pero también un contenido reducido de grasa en el hígado, y daño hepático.

Esto no es sólo un efecto de la pérdida de peso, sino que es una mejora directa de la función hepática..

concomitantemente, Los niveles de insulina en ayunas de los pacientes disminuyeron notablemente con la mejora de la resistencia a la insulina., reflejando un estado mejorado del metabolismo de la glucosa.

Cuando la masa grasa disminuyó, niveles séricos de leptina también cayó.

Generalmente se cree que esto es un indicador de una mejor salud metabólica. – ya que los niveles de leptina demasiado altos a menudo indican obesidad y resistencia a la insulina.