Larazotide, ahozko txiki bat, peptido sintetikoa eta antagonista selektiboa zonulina beste botiketatik bereizten da, konposatu honek ez baitu berez inolako hartzailerik lotzen.
batean funtzionatzen du laguntzailea rola (literaturatik eta komunikazio pertsonaletik eratorria) gutxienez bertan ikusten den heste-hesi disfuntzionala normalizatuz gaixotasun zeliakoa.
Larazotidek glutenaren bidez bidegurutze estuak irekitzea eragozten du eta dieta ez den terapia erakargarria da CD-a duten gaixoentzat. GFD.
Larazotidak garapen klinikoan eraginkortasun itxaropentsua erakutsi du IIb faseko ikerketetan, batez ere, sintoma kronikoetarako.
Gaixotasun gastrointestinaletan duen aplikazio nagusiaz gain, aurretiazko in vitro ikerketek Larazotideren aurkako jarduera frogatu dute barizela-zoster birusa (VZV), gaixotasun infekziosoetan aplikazio berriak sor ditzake.
Farmazia arloan, Larazotida ahozko peptidoen lorpen terapeutiko garrantzitsu bat da.
Botika peptidiko konbentzionalen ahozko xurgapena eskasa dela frogatu da, GI entzimek degradatzen dituztelako..
Formulazio berri honek heste-helburuetan lokalean lan egiteko aukera ematen du, xurgapen sistemiko minimoarekin, horrela, albo-ondorio sistemiko potentzialak murrizten ditu.
Sekuentzia
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS zenbakia
258818-34-7
Formula molekularra
C32H55N9O10
Pisu Molekularra
725.83
Larazotidearen ikerketa
1.Helburuen identifikazioa eta sendagaien diseinua
Zonulina, erregulatzen duen proteina heste meharra (ETA) iragazkortasun parazelula itzulgarri batean eta induzigarriak moda aurkitu zen.
Nahiz eta jarduteko modua Larazotidearen AT-1001aren antzekoa da–alegia, zonulinaren errezeptoreari lotzearen blokeoa eta hesteetako iragazkortasuna areagotzea prebenitzeari esker, zonulinaren arintzea. lotura estuak-, gizakietan lehen TJ modulatzaile gisa probatu zen.
Hala ere, Bere aminoazidoen sekuentzia eta azetato gatzaren formulazio desberdina dela eta (Larazotida azetatoa, CAS zenbakia 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] hesteetan egonkortasun handiagoa eta tokiko bioerabilgarritasuna erakusten ditu.
2.Heste-hesiaren funtzioaren modulazioa
Larazotidak balio zientifiko sakona du heste-hesiaren funtzioaren modulazio espezifikorako ikuspegi berri eta dinamiko gisa..
Bere ekintza, batez ere, zonulinaren analogo estruktural bat izateagatik gauzatzen da, zonulinarekin lehian, gainazal luminaleko hartzaileei lotzeko enterozitoak.
Horrek zelula barneko aktibazioa inhibitzen du miosina kate arin-kinasa (MLCK), zitoeskeletoaren berrantolaketa eta lotura estuko proteinen desmuntatzea barne SE-1.
Mekanismo molekular honen bidez, Larazotidek lotura estuen hesiaren osotasuna bermatzen du eta nahi ez diren lekualdatzeak galarazten ditu. makromolekulak adib., gliadina.
3.Gaixotasun zeliakoaren kudeaketa
Gaixotasun zeliakoa (CDa) enteropatia autoimmune bat da, Genetikoki aurreikusten duten pertsonen glutenarekiko esposizioaren ondorioz sortu da, eta buruz eragiten du 1% munduko biztanleriarena.
Gaur egun, glutenik gabeko dieta atxikitzea da frogatutako terapia bakarra.
Hala ere, dietari epe luzerako atxikimendua zaila da; Harreman gurutzatua zorrotz saihestea zaila izan daiteke eta paziente askotan sintomek irauten dute.
Bere oinarrian, Larazotidearen MOA gaixotasun zeliakoan zonulinak eragindako TJ irekitzearen inhibizio selektiboa da.
Gaixotasun zeliakoan, gliadina peptido desamidatuei erantzunez, enterozitoa CXCR3 arduratzen da zonulina askatzeko.
Orduan, zonulina askeak geruza epitelialeko hartzailearekin elkarreragiten du, miosina kate arineko fosforilazioa eragiten duten zelula barneko seinaleztapen bideak abiarazten ditu.
Honek lotura estuko proteinen birlokalizazioa eragiten du (esaterako, ZO-1, okludina eta klaudinak) eta zitoeskeletoa berrantolaketa, ondorioz, heste-iragazkortasuna hobetzearekin.
Larazotida oktopeptido-antagonista lehiakorra da, zelula epitelialen gainazaleko zonulinaren errezeptoreetara lehiakor eta itzulgarriarekin lotzen da, horrela, kaskadako seinaleztapen prozesu hori blokeatzen du, eta hesiaren homeostasia mantentzen du.
IIb faseko entsegu kliniko garrantzitsu bat barne 342 sintomak etengabeak dituzten pazienteak GFD baten ezarpenean.
Dosi bat 0.5 Egunean hiru aldiz mg eraginkorra eta plazeboa baino handiagoa zela frogatu zen sintom gastrointestinalen murrizketari dagokionez, azterketa gehiago egin aurretik segurtasun eta toleragarritasun profil onargarriarekin..
4.Birusen aurkako propietateak
Hesteetan aplikatzeaz gain hantura, Larazotidak in vitro birusen aurkako eraginkortasuna nabarmen du VZVren aurka.
Aurkikuntza honek bere potentzial terapeutikoa hedatzen du eta ekintza-mekanismo ezberdinak funtziona daitezkeela adierazten du.
In vitro frogak iradokitzen du Larazotidak VZV OKAren erreplikazioa galarazten duela eta 07-1 tentsioekin EC₅₀ de 44.14 μM eta 59.06 μM, hurrenez hurren.
Jarduera-maila hori moderatua da birusen aurkako agente baten kasuan.
Hala ere, Larazotidearen jarduera handi samarrarekin kokatzen baita leiho terapeutikoa, horrek balio handia ematen dio garapen klinikoan.
Nabarmentzekoa, du zitotoxikotasuna agente horren ostalari zeluletan (Vero zelulak) frogatu a CC₅₀ balioa 82.5 μM, ~ 1,4-1,9 TI ratioa emanez.
Horrek iradokitzen du eraginkorrak diren birusen aurkako kontzentrazioetan segurtasun-faktore apala baina ustez onargarria.
COA
HPLC
MS
