Larazotide, beag beòil, peptide synthetigeach agus antagonist roghnach de sònuin eadar-dhealaichte bho dhrogaichean eile leis nach eil an todhar seo a’ ceangal gabhadan sam bith per se.
Tha e ag obrachadh ann an a aidmheil dreuchd (a thàinig bhon litreachas agus conaltradh pearsanta) le bhith a’ gnàthachadh cnap-starra intestinal mì-ghnàthach a chithear co-dhiù ann an galar celiac.
Tha Larazotide a’ cur casg air fosgladh snaim teann meadhan-gluten agus tha e na leigheas tarraingeach neo-diadhaidh dha euslaintich CD fo a GFD.
Tha Larazotide air èifeachd gealltanach a nochdadh ann an leasachadh clionaigeach ann an sgrùdaidhean Ìre IIb, gu sònraichte - airson comharraidhean leantainneach.
A bharrachd air a phrìomh chleachdadh ann an galairean gastrointestinal, Tha sgrùdaidhean tòiseachaidh in vitro air gnìomhachd anti-bhìorasach an aghaidh Larazotide a nochdadh bhìoras varicella-zoster (VZV), leantainn gu tagraidhean ùra a dh’ fhaodadh a bhith ann ann an galairean gabhaltach.
Ann an raon cungaidh-leigheis, Tha Larazotide na phrìomh choileanadh teirpeach peptide beòil.
Thathas air sealltainn gu bheil gabhail a-steach beòil de dhrogaichean peptide àbhaisteach truagh leis gu bheil iad air an lughdachadh le enzyman GI.
Leigidh an cumadh ùr seo leis a bhith ag obair air targaidean intestinal gu h-ionadail le glè bheag de dh’ in-ghabhail siostamach, mar sin a’ lughdachadh fo-bhuaidhean siostamach sam bith a dh’ fhaodadh a bhith ann.
Seicheamh
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Àireamh CAS
258818-34-7
Foirmle Molecular
C32H55N9O10
Cuideam Molecular
725.83
Rannsachadh air Larazotide
1.Aithneachadh Targaid agus Dealbhadh Dhrugaichean
Sònulainn, am pròtain a tha a 'riaghladh caolan beag (AGUS) permeability paracellular ann an reversible agus neo-thruaillidh chaidh fasan a lorg.
Fiù ma tha an modh gnìomh de Larazotide coltach ris an AT-1001 sin–'s e sin ri ràdh, bacadh de cheangal zonulin ris an gabhadair aige agus tro bhith a’ cur casg air barrachd permeability intestinal le bhith a’ lughdachadh zonulin bho cinn-rathaid teann-, chaidh a dhearbhadh mar a’ chiad modulator TJ ann an daoine.
Ge-tà, mar thoradh air an t-sreath sònraichte aminoideach aige agus cruthachadh salann acetate (Acetate larazotide, CAS Àir 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cias)] a’ nochdadh seasmhachd nas fheàrr agus bith-ruigsinneachd ionadail anns an t-sgoltadh.
2.Mion-atharrachadh air gnìomh bacaidh intestinal
Tha luach saidheansail domhainn aig Larazotide mar dhòigh-obrach ùr agus fiùghantach a thaobh atharrachadh sònraichte air gnìomh cnap-starra intestinal..
Tha a ghnìomhachd air a dhèanamh sa mhòr-chuid tro bhith na analog structarail de zonulin, a’ farpais ri zonulin airson a cheangal ris na gabhadairean air uachdar luminal de enterocytes.
Tha seo a’ leantainn gu casg air gnìomhachd intracellular de kinase slabhraidh aotrom myosin (MLCK), ath-eagrachadh cytoskeletal agus disassembly de pròtanan snaim teann a’ gabhail a-steach SE-1.
Leis an uidheamachd moileciuil seo tha Larazotide a’ dìon ionracas cnap-starra de chinn-rathaid teann agus a’ cur casg air gluasad gun iarraidh macromolecules m.e., gliadin.
3.Riaghladh Galar Celiac
Galar celiac (CD) Is e enteropathy autoimmune a th’ ann, air a thòiseachadh le bhith fosgailte do dhaoine fa leth a tha ro-ghnèitheach le gluten, agus bheir e buaidh air 1% de shluagh an t-saoghail.
An-dràsta, Is e cumail ri daithead gun ghluten an aon leigheas dearbhte.
Ge-tà, Tha e duilich cumail ris an daithead san fhad-ùine; dh’ fhaodadh gum bi e duilich tar-cheangal teann a sheachnadh agus tha comharraidhean fhathast ann am mòran euslaintich.
Aig a chridhe, tha an MOA de Larazotide ann an galar celiac na chasg roghnach air fosgladh TJ air a bhrosnachadh le zonulin.
Ann an galar celiac, mar fhreagairt do peptides gliadin deamidated, enterocyte CXCR3 an sàs a’ leantainn gu leigeil ma sgaoil zonulin.
Bidh an zonulin an-asgaidh an uairsin ag eadar-obrachadh leis an gabhadair aige air an t-sreath epithelial, a’ toirt air adhart slighean comharran intracellular a tha a’ leantainn gu fosphorylation slabhraidh-solais myosin.
Tha seo mar thoradh air ath-shuidheachadh pròtanan snaim teann (leithid ZO-1, cluain agus claudins) agus cytoskeleton ath-rèiteachadh le àrdachadh mar thoradh air permeability intestinal.
Tha Larazotide na octapeptide antagonist farpaiseach, a’ ceangal gu farpaiseach agus a-rithist ri gabhadairean zonulin air uachdar luminal cheallan epithelial, mar sin a’ cur bacadh air a’ phròiseas comharran cascade seo, agus a 'cumail suas homeostasis bacaidh.
Deuchainn clionaigeach sònraichte Ìre IIb air a ghabhail a-steach 342 euslaintich le comharraidhean leantainneach ann an suidheachadh GFD.
Dos de 0.5 mg trì tursan san latha air a dhearbhadh gu bhith èifeachdach agus nas fheàrr na placebo a thaobh lughdachadh comharran gastrointestinal le ìomhaigh sàbhailteachd agus fulangas iomchaidh mus deach tuilleadh sgrùdaidh a dhèanamh..
4.Feartan anti-bhìorasach
A bharrachd air a chleachdadh ann an caolan sèid, Tha Larazotide air èifeachdas anti-bhìoras in vitro a chomharrachadh an aghaidh VZV.
Tha an lorg seo a’ leudachadh a chomas teirpeach agus a’ nochdadh gum faodadh dòighean gnìomh eadar-dhealaichte a bhith obrachail.
Tha an fhianais in vitro a’ nochdadh gu bheil Larazotide a’ cur bacadh air ath-riochdachadh VZV OKA agus 07-1 strainsear le EC₅₀ à 44.14 μM agus 59.06 μM, fa leth.
Tha an ìre seo de ghnìomhachd meadhanach airson àidseant anti-bhìorasach.
Ge-tà, leis gu bheil gnìomhachd Larazotide air a h-ionadail le ìre mhath mòr uinneag teirpeach, tha seo a’ cur ri luach susbainteach ann an leasachadh clionaigeach.
Gu sònraichte, an cytotoxicity den àidseant seo ann an ceallan aoigheachd (ceallan Vero) nochd a CC₅ ₀ luach 82.5 μM, a’ toirt seachad co-mheas TI de ~1.4–1.9.
Tha seo a’ nochdadh feart sàbhailteachd beag ach a rèir coltais iomchaidh aig dùmhlachdan anti-bhìoras – a tha èifeachdach.
COA
HPLC
MS
