Larazotīds, mutisks mazs, sintētiskais peptīds un selektīvs antagonists zonulīns atšķiras no citām zālēm, jo šis savienojums nesaista nevienu receptoru pats par sevi.
Tas darbojas kā adjuvants lomu (iegūts no literatūras un personīgās komunikācijas) normalizējot disfunkcionālu zarnu barjeru, kas novērota vismaz celiakija.
Larazotīds novērš glutēna izraisītu ciešu savienojuma atvēršanos un ir pievilcīga nediētiskā terapija pacientiem, kas slimo ar CD. GFD.
Larazotīds ir pierādījis daudzsološu efektivitāti klīniskajā attīstībā IIb fāzes pētījumos, īpaši hronisku simptomu gadījumā.
Papildus primārajam pielietojumam kuņģa-zarnu trakta slimībās, provizoriski in vitro pētījumi ir pierādījuši Larazotide pretvīrusu aktivitāti pret varicella-zoster vīruss (VZV), kas rada potenciālus jaunus lietojumus infekcijas slimību ārstēšanā.
Farmācijas jomā, Larazotīds ir galvenais perorālais peptīdu terapeitiskais sasniegums.
Ir pierādīts, ka parasto peptīdu zāļu perorālā uzsūkšanās ir vāja, jo tās noārda GI enzīmi..
Šī jaunā formula ļauj tai lokāli iedarboties uz zarnu mērķiem ar minimālu sistēmisku uzsūkšanos, tādējādi samazinot iespējamās sistēmiskās blakusparādības.
Secība
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
CAS numurs
258818-34-7
Molekulārā formula
C32H55N9O10
Molekulmasa
725.83
Larazotīda izpēte
1.Mērķa identifikācija un zāļu izstrāde
Zonulin, olbaltumvielas, kas regulē tievās zarnas (UN) paracelulārā caurlaidība atgriezeniskā un inducējams tika atklāta mode.
Pat ja darbības veids Larazotide ir analogs tam AT-1001–tā teikt, zonulīna saistīšanās ar tā receptoriem bloķēšana un tādējādi novēršot palielinātu zarnu caurlaidību, vājinot zonulīnu no cieši krustojumi-, tas tika pārbaudīts kā pirmais TJ modulators cilvēkiem.
Tomēr, pateicoties tā atšķirīgajai aminoskābju secībai un acetāta sāls sastāvam (Larazotīda acetāts, CAS Nr 881851-50-9), Larazotīds [Ac-KPFSLSQ(Cys)] demonstrē izcilu stabilitāti un lokālu biopieejamību zarnās.
2.Zarnu barjeras funkcijas modulācija
Larazotīdam ir dziļa zinātniska vērtība kā jaunai un dinamiskai pieejai specifiskai zarnu barjeras funkcijas modulācijai..
Tās darbība galvenokārt tiek īstenota, jo tas ir zonulīna strukturāls analogs, konkurē ar zonulīnu par saistīšanos ar receptoriem uz luminālās virsmas enterocīti.
Tas noved pie intracelulārās aktivācijas kavēšanas miozīna vieglās ķēdes kināze (MLCK), citoskeleta reorganizācija un blīvu savienojumu proteīnu demontāža, ieskaitot SE-1.
Ar šo molekulāro mehānismu Larazotīds nodrošina ciešu savienojumu barjeras integritāti un kavē nevēlamu makromolekulas piem., gliadīns.
3.Celiakijas ārstēšana
Celiakija (CD) ir autoimūna enteropātija, ko izraisījusi glutēna iedarbība ģenētiski predisponētām personām, un tas ietekmē apmēram 1% pasaules iedzīvotāju.
Šobrīd, bezglutēna diētas ievērošana ir vienīgā pierādītā terapija.
Tomēr, ilgstoša diētas ievērošana ir sarežģīta; stingru izvairīšanos no krusteniskā kontakta var būt grūti panākt, un simptomi daudziem pacientiem saglabājas.
Savā pamatā, Larazotīda MOA celiakijas gadījumā ir selektīva zonulīna izraisītas TJ atvēršanās inhibīcija.
Celiakijas gadījumā, reaģējot uz deamidētiem gliadīna peptīdiem, enterocīts CXCR3 ir iesaistīts, izraisot zonulīna izdalīšanos.
Pēc tam brīvais zonulīns mijiedarbojas ar tā receptoriem epitēlija slānī, aktivizējot intracelulāros signalizācijas ceļus, kas noved pie miozīna vieglās ķēdes fosforilācijas.
Tā rezultātā notiek blīvu savienojumu proteīnu pārvietošana (piemēram, ZO-1, okludīns un Claudins) un citoskelets pārkārtošanās ar sekojošu zarnu caurlaidības uzlabošanos.
Larazotīds ir konkurētspējīgs oktapeptīdu antagonists, konkurētspējīgi un atgriezeniski saistās ar zonulīna receptoriem uz epitēlija šūnu luminālās virsmas, tādējādi bloķējot šo kaskādes signalizācijas procesu, un uztur barjeras homeostāzi.
Iekļauts ievērojams IIb fāzes klīniskais pētījums 342 pacientiem ar pastāvīgiem simptomiem GFD apstākļos.
Deva no 0.5 mg trīs reizes dienā tika pierādīts kā efektīvs un labāks par placebo kuņģa-zarnu trakta simptomu mazināšanā ar pieņemamu drošības un panesamības profilu pirms turpmāka pētījuma..
4.Pretvīrusu īpašības
Neatkarīgi no tā pielietojuma zarnās iekaisums, Larazotīdam ir izteikta in vitro pretvīrusu efektivitāte pret VZV.
Šis atklājums paplašina tā terapeitisko potenciālu un norāda, ka var darboties dažādi darbības mehānismi.
In vitro pierādījumi liecina, ka Larazotīds inhibē VZV OKA replikāciju un 07-1 celmi ar EK₅0 no 44.14 μM un 59.06 μM, attiecīgi.
Šis aktivitātes līmenis ir mērens pretvīrusu līdzeklim.
Tomēr, jo Larazotīda darbība ir lokalizēta ar salīdzinoši lielu terapeitiskais logs, tas pievieno būtisku vērtību klīniskajā attīstībā.
Īpaši, uz citotoksicitāte šī aģenta klātbūtne saimniekšūnās (Vero šūnas) demonstrēja a CC₅₀ vērtībā 82.5 μM, nodrošinot TI attiecību ~1,4–1,9.
Tas liecina par pieticīgu, bet, iespējams, pieņemamu drošības faktoru pretvīrusu koncentrācijās, kas ir efektīvas.
COA
HPLC
MS
