ลาราโซไทด์

การวิจัยลาราโซไทด์

1.การระบุเป้าหมายและการออกแบบยา

โซนูลิน, โปรตีนที่ควบคุม ลำไส้เล็ก (และ) การซึมผ่านของพาราเซลล์ในแบบย้อนกลับและ เหนี่ยวนำได้ แฟชั่นถูกค้นพบ.

แม้ว่า โหมดการทำงาน ของลาราโซไทด์มีความคล้ายคลึงกับ AT-1001 นั้น–กล่าวคือ, การปิดกั้นการจับตัวของโซนูลินกับตัวรับของมัน และผ่านการป้องกันการซึมผ่านของลำไส้ที่เพิ่มขึ้นโดยการลดทอนของโซนูลินจาก ทางแยกแน่น-, มันถูกทดสอบว่าเป็นโมดูเลเตอร์ TJ ตัวแรกในมนุษย์.

อย่างไรก็ตาม, เนื่องจากลำดับกรดอะมิโนที่ชัดเจนและสูตรผสมเกลืออะซิเตต (ลาราโซไทด์อะซิเตต, หมายเลข CAS 881851-50-9), ลาราโซไทด์ [Ac-KPFSLSQ(ซิส)] แสดงให้เห็นถึงความเสถียรที่เหนือกว่าและการดูดซึมเฉพาะในลำไส้.

2.การปรับฟังก์ชันกั้นลำไส้

ลาราโซไทด์มีคุณค่าทางวิทยาศาสตร์อย่างลึกซึ้งในฐานะแนวทางใหม่และไดนามิกในการปรับการทำงานของสิ่งกีดขวางในลำไส้โดยเฉพาะ.

การออกฤทธิ์ส่วนใหญ่กระทำผ่านการเป็นอะนาลอกเชิงโครงสร้างของโซนูลิน, แข่งขันกับโซนูลินเพื่อจับกับตัวรับบนพื้นผิว luminal ของ เอนเทอโรไซต์.

สิ่งนี้นำไปสู่การยับยั้งการกระตุ้นภายในเซลล์ของ ไคเนสสายแสงไมโอซิน (เอ็มแอลซีเค), การปรับโครงสร้างเซลล์และการแยกชิ้นส่วนของโปรตีนที่แยกแน่นรวมถึง SE-1.

ด้วยกลไกระดับโมเลกุลนี้ ลาราโซไทด์ช่วยรักษาความสมบูรณ์ของสิ่งกีดขวางของทางแยกที่แน่นหนา และยับยั้งการโยกย้ายที่ไม่ต้องการของ โมเลกุลขนาดใหญ่ เช่น, ไกลอาดิน.

3.การจัดการโรค Celiac

โรค Celiac (ซีดี) คือโรคภูมิต้านตนเอง, เกิดจากการสัมผัสกับกลูเตนในผู้ที่มีแนวโน้มทางพันธุกรรม, และมันส่งผลกระทบต่อประมาณ 1% ของประชากรทั่วโลก.

ในปัจจุบัน, การรับประทานอาหารที่ปราศจากกลูเตนเป็นเพียงการบำบัดที่ได้รับการพิสูจน์แล้วเท่านั้น.

อย่างไรก็ตาม, การรับประทานอาหารที่สม่ำเสมอในระยะยาวเป็นเรื่องยาก; การหลีกเลี่ยงการสัมผัสข้ามอย่างเข้มงวดอาจทำได้ยาก และอาการยังคงมีอยู่ในผู้ป่วยจำนวนมาก.

ที่แกนกลางของมัน, MOA ของ Larazotide ในโรค celiac เป็นการยับยั้งการคัดเลือกของการเปิด TJ ที่เกิดจาก zonulin.

ในโรค Celiac, ในการตอบสนองต่อเปปไทด์ไกลาดินแบบดีอะมิเดต, เอนเทอโรไซต์ CXCR3 มีส่วนร่วมจนนำไปสู่การปลดปล่อยโซนูลิน.

จากนั้นโซนูลินอิสระจะทำปฏิกิริยากับตัวรับของมันบนชั้นเยื่อบุผิว, กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่นำไปสู่ฟอสโฟรีเลชั่นสายโซ่แสงของไมโอซิน.

ซึ่งส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนตำแหน่งใหม่ของโปรตีนที่จุดเชื่อมต่อที่แน่นหนา (เช่น ZO-1, ออคคลูดิน และ คลอดินส์) และ โครงกระดูก การจัดเรียงใหม่โดยมีผลทำให้การซึมผ่านของลำไส้ดีขึ้น.

ลาราโซไทด์เป็นสารออกตะเปปไทด์ที่สามารถแข่งขันได้, จับกับตัวรับโซนูลินบนพื้นผิว luminal ของเซลล์เยื่อบุผิวได้อย่างแข่งขันและพลิกกลับได้, จึงปิดกั้นกระบวนการส่งสัญญาณแบบเรียงซ้อนนี้, และรักษาสภาวะสมดุลของสิ่งกีดขวาง.

รวมถึงการทดลองทางคลินิกระยะ IIb ที่สำคัญด้วย 342 ผู้ป่วยที่มีอาการต่อเนื่องในภาวะ GFD.

ปริมาณของ 0.5 มก. 3 ครั้งต่อวันแสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิผลและเหนือกว่ายาหลอกในแง่ของการลดอาการในทางเดินอาหาร โดยมีความปลอดภัยและความสามารถในการทนต่อยาที่ยอมรับได้ ก่อนการศึกษาต่อไป.

4.คุณสมบัติต้านไวรัส

นอกเหนือจากการประยุกต์ใช้ในลำไส้แล้ว การอักเสบ, Larazotide มีประสิทธิภาพในการต้านไวรัสในหลอดทดลองเทียบกับ VZV.

การค้นพบนี้ขยายศักยภาพในการรักษาและบ่งชี้ว่ากลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลายอาจได้ผล.

หลักฐานในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า Larazotide ยับยั้งการจำลองแบบของ VZV OKA และ 07-1 สายพันธุ์ด้วย อีซี₅₀ ของ 44.14 ไมโครโมลาร์ และ 59.06 ไมโครเมตร, ตามลำดับ.

กิจกรรมระดับนี้ถือว่าปานกลางสำหรับสารต้านไวรัส.

อย่างไรก็ตาม, เนื่องจากกิจกรรมของลาราโซไทด์มีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นค่อนข้างมาก หน้าต่างการรักษา, สิ่งนี้จะเพิ่มมูลค่าอย่างมากในการพัฒนาทางคลินิก.

สะดุดตา, ที่ ความเป็นพิษต่อเซลล์ ของสารนี้ในเซลล์เจ้าบ้าน (เวโรเซลล์) แสดงให้เห็น ซีซี₅₀ ค่าของ 82.5 ไมโครเมตร, โดยให้อัตราส่วน TI ที่ ~ 1.4–1.9.

สิ่งนี้ชี้ให้เห็นถึงปัจจัยด้านความปลอดภัยที่พอประมาณแต่น่าจะยอมรับได้ที่ความเข้มข้นของยาต้านไวรัสซึ่งมีประสิทธิผล.