Peptide Modifications
Stapled Peptides
Šta su spojeni peptidi??
Istraživanja su pokazala da peptidi α-helikalne strukture i bogati pozitivnim nabojem mogu proći kroz ćelijske membrane. Međutim, jednom odvojen od matičnog tijela, peptid ne može održati svoju originalnu sekundarnu strukturu, a konformaciona nestabilnost dovodi do slabljenja njegovog vezivanja za proteine, dok obični linearni peptidi ne mogu proći staničnu membranu i lako se hidroliziraju. Nakon kontinuiranih pokušaja, Verdine et al. razvio novu strukturu peptida, ovaj peptid se naziva spajani peptid, to je potpuno karbonska skela sa α-helikolnom strukturom, potpuno karbonska skela stabilizira α-helikalnu strukturu, koji jača interakciju između peptidnih molekula i proteina, i spojeni peptid može proći kroz ćelijsku membranu i nije ga lako hidrolizirati, koji ima veću farmakološku aktivnost u odnosu na prethodne male molekule i lijekove na bazi proteina. veća farmakološka aktivnost od prethodnih lijekova s malim molekulima i proteinskih lijekova.
Nauka o spojenim peptidima
Razlika između sinteze spojenog peptida i obične sinteze peptida leži u uvođenju dvije neprirodne aminokiseline koje sadrže α-metil i α-alkenil grupe tokom čvrste faze sinteze peptidnog lanca, a zatim se javlja reakcija razgradnje olefinskog kompleksa između dvije neprirodne aminokiseline kako bi se formirala potpuno ugljična skela sa stabilnom α-helikalnom konformacijom, a zatim sintetizirati spojeni peptid.
Hemija spojenih peptida
Prva generacija Grubbsovog katalizatora (lijevo) sa tricikloheksilfosfinom (PCy3) ligandi i apikalno pozicionirani karbenski ugljik je relativno stabilan kompleks rutenijuma koji se koristi za metatezu olefina u peptidima. Kasnija istraživanja dovela su do dizajna termički stabilnijeg Grubbsovog katalizatora druge generacije (srednji). Katalizator treće generacije, također poznat kao Hoveyda-Grubbs katalizator (u pravu), zamjenjuje N-heterociklički karbenski ligand za benzilidenske ligande koji imaju kelirajuću orto-izopropoksi grupu vezanu za benzenski prsten.
Reakcija sa jednim spojenim peptidom
Reakcija sa jednim spojenim peptidom. Inkorporacija dva alfa-4-n-pentenilalanina (S5) ostaci u peptidni lanac omogućavaju metatezu zatvaranja prstena (tj., Grubbsova reakcija) za stvaranje jednog spojenog peptida. Kada je n = 3 (tj. sa 3 aminokiseline između ostataka S5) tip spajalice je poznat kao i, i + 4.
Konfiguracije sa jednim spajanjem
Visoka efikasnost i blagi uslovi "klik" reakcije (Huisgenova 1,3-dipolarna reakcija cikloadicije katalizirana bakrom) u kombinaciji sa lakoćom sinteze neophodnih neprirodnih aminokiselina, omogućava laku sintezu peptida vezanih za triazol. Na primjer, kombinacija L- Može (εN3) i D-Pra (D-propargilalanin) supstituirani na i i i+4 pozicijama mogu se koristiti za stvaranje pojedinačnih triazolom vezanih peptida.
Featured Citations
Pravila dizajna za spojene peptide s in vivo aktivnošću i njihova primjena na Mdm2/X antagoniste.
Iako spojeni α-helikalni peptidi mogu odgovoriti na izazovne ciljeve, njihov napredak je ometen lošim razumijevanjem jer ih čini propusnim za ćelije dok izbjegavaju toksičnost izvan cilja. Sintetizacijom >350 molekule, predstavljamo tokove rada za identifikaciju spojenih peptida protiv Mdm2(X) sa in vivo aktivnošću i bez efekata van cilja. Ključni uvidi uključuju jasnu korelaciju između lipofilnosti i permeabilnosti, uklanjanje pozitivnog naboja kako bi se izbjegle toksičnosti izvan cilja, razumno postavljanje anjonskih ostataka radi poboljšanja rastvorljivosti/ponašanja, optimizacija dužine/svijanja C-terminala za poboljšanje potencije, i optimizacija tipa/broja spajalica kako bi se izbjegla polifarmakologija. Workflow aplikacija daje peptide sa >292x poboljšane potencijale ćelijske proliferacije i nema efekata proliferacije ćelija izvan cilja ( > 3800x na ciljnom indeksu). Primjena ovih 'pravila dizajna' na poseban Mdm2(X) poboljšava se serija peptida ( > 150x) ćelijske potencije i uklanja toksičnost izvan cilja. Navedeni tok rada bi trebao olakšati terapeutske učinke, posebno za one mete kao što je Mdm2(X) koji imaju hidrofobna sučelja i ciljani su spiralnim motivom.
Povezane usluge modifikacije peptida
peptidna glikozilacija
peptidna glikozilacija
Glikozilacija peptida je kovalentna modifikacija koja potencijalno može poboljšati fizičko-hemijska svojstva peptida
Pročitajte višefosforilacija peptida
fosforilacija peptida
Na serinu može doći do fosforalacije (S, Biti), Treonin (T, Thr) i tirozin (Y, Tyr) bočnih lanaca formiranjem fosfoesterske veze
Pročitajte višeStapled Peptides
Stapled Peptides
Uvođenje dvije neprirodne aminokiseline koje sadrže α-metil, α-alkenil grupe tokom čvrste faze sinteze peptidnih lanaca.
Pročitajte višeCyclic Peptide
Cyclic Peptide
Peptidna ciklizacija poboljšava konformacionu stabilnost peptida (u odnosu na njihove linearne analoge) i uobičajena je strategija u razvoju peptida.
Pročitajte višemodifikacija peptida
Veliko iskustvo u modifikaciji peptida, pružanje višestrukih održivih puteva za istraživanje peptida.
