Sedmelanotide (brand name nga Imcivree®) usa ka cyclic octapeptide derivative ug ang sunod nga henerasyon nga potent ug selective melanocortin-4 nga receptor agonista. Ang melanocortin-4 receptor usa ka bahin sa sentral nga sistema sa nerbiyos enerhiya homeostasis network sa regulasyon.
Ang setmelanotide parehas sa aksyon sa endogenous tawo melanocortins (sama sa α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH), apan naugmad aron mahimong labi ka kusgan, selective ug metabolically stable kay sa natural ligid.
Kini nagpakita nga ubos kaayo EC50 (tunga sa maximum nga epektibo nga konsentrasyon) para sa tawo ug ilaga MC4R–0.27 nM ug 0.28 nM matag usa, sa ingon nagpakita sa iyang taas nga receptor activation potency.
Ang setmelanotide nagpalihok sa intracellular kampo signaling pinaagi sa stimulation sa melanocortin-4 receptors nga anaa sa lain-laing mga bahin sa utok, lakip ang hypothalamus, ug busa nag-regulate sa gana, paggasto sa enerhiya ug autonomic nervous nga kalihokan lakip na ang modulasyon sa pagkontrol sa presyon sa dugo pinaagi sa pagpukaw sa preganglionic neurons sa sympathetic nervous system.
Tungod sa iyang labaw nga receptor binding kabtangan, kini nagsilbi nga usa ka bililhon nga himan alang sa mga pagtuon sa MC4R-mga aksesorya nga protina (e.g., MRAP2) interaksyon.
Sa clinical setting, Ang setmelanotide malampuson nga gihubad ngadto sa usa ka terapyutik nga tambal nga naka-focus sa pagtambal sa talagsaon nga genetic obesity syndromes nga nakuha gikan sa mga depekto sa leptin-melanocortin pathway..
Gibalikbalik usab niini ang pagtaas sa timbang nga gipahinabo sa droga (e.g., risperidone), adunay anti-inflammatory nga epekto sa mga astrocyte, ug mahimong molihok nga synergistically sa mga metabolikong interbensyon sama sa caloric restriction—nga ang tanan nagpakita sa taas nga siyentipikanhong bili ug potensyal nga magamit sa ubang mga natad sa panukiduki (sama sa katambok, metabolic syndrome ug mga sakit sa neuroendocrine).
Pagkasunodsunod
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-Iyang-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfide nga tulay:Cys2-Cys8)
Numero sa CAS
920014-72-8
Molekular nga Pormula
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekular nga Timbang
694.91
Pagtuon sa Setmelanotide
1.MC4R Pathway ug ang MOA sa Setmelanotide
Ang MC4R usa ka G protina nga gihiusa nga receptor (GPCR) nga nag-una nga gipahayag sa sentral nga sistema sa nerbiyos, ilabina sulod sa pipila ka nuclei sa hypothalamus.
Kini nga mga lugar nagrepresentar sa kinauyokan nga mga site alang sa pag-ila sa metabolic cues ug pagkontrol sa pamatasan sa pagpakaon ug balanse sa enerhiya.
Sa physiological nga mga kahimtang, kini nga MC4R nga agianan nag-apil sa pagpugong sa gana ug pagpukaw sa paggasto sa enerhiya.
Kini nga agianan kasagarang gipalihok sa α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH, a POMC gigikanan) gihimo sa POMC neurons sa arcuate nucleus.
Ang pagpaaktibo sa MC4R pinaagi sa α-MSH nag-aghat sa usa ka kaskad sa mga signal sa ubos nga nagpugong sa gana ug pag-inom sa pagkaon.
Apan kung adunay mutation sa POMC gene nga makapugong sa α-MSH synthesis, Ang MC4R magpabilin nga "dili aktibo" tungod kay wala kini makadawat bisan unsang pagpaaktibo sa mga endogenous ligand niini.
Kini nga pagkaguba sa signal moresulta sa pathological, dili makontrol nga gana ug misunod nga morbid obesity.
Ang pagdiskubre sa tambal alang sa MC4R nga agianan labi ka lisud sa wala pa ang Setmelanotide.
Ang una nga dili pinili nga mga agonist sa MC4R nakahatag dili maagwanta nga dili maayo nga mga epekto sama sa pigmentation sa panit ug pagkadaot sa sekso pinaagi sa dungan nga pagpukaw sa uban mga receptor sa melanocortin (i.e., MC1R, MC3R, ug MC5R).
Ang katuyoan sa pagpauswag sa Setmelanotide prangka: aron makab-ot ang taas nga pagpili alang sa MC4R aron ma-optimize ang mga epekto niini sa pagpugong sa gana ug pagtaas sa paggasto sa enerhiya ug pagminus sa mga epekto nga may kalabutan sa dili target nga pagbugkos.
Ang kinaiyanhon nga kinauyokan nga mekanismo sa exogenous MC4R agonist nga Setmelanotide mao ang paglihok isip kapuli sa α-MSH, direkta nga makapadasig sa MC4R aron matul-id ang pathophysiology sa ibabaw ug ibalik kini nga kritikal nga signal alang sa balanse sa enerhiya.
Ang molekular ug cellular nga mga epekto sa Setmelanotide sa katapusan gihubad ngadto sa lawom nga systemic physiological nga mga tubag.
Pinaagi sa pagpukaw sa MC4R neurons sa importanteng mga dapit sa tibuok utok sama sa hypothalamus PVN, Ang setmelanotide makahimo:
Pagtuon sa Obesity ug Rare Genetic Obesity Syndromes: Ang Setmelanotide usa ka hinungdanon nga himan sa pagtuon sa function sa MC4R nga agianan.
Labaw sa tanan, kini gipakita nga epektibo sa pagtambal sa talagsaon nga genetic nga mga porma sa hilabihang katambok tungod sa kakulangan sa POMC, LEPR o PCSK1 ug balihon ang grabe nga sayo nga pagsugod sa hilabihang katambok gikan sa mutation sa MC4R pathway.
Ang Setmelanotide naglihok aron ibalik ang function sa regulasyon sa balanse sa enerhiya pinaagi sa pagpaaktibo sa agianan sa MC4R, nagdala ngadto sa igo nga pagkawala sa timbang, pagkunhod sa kagutom, ug pag-uswag sa mga parameter sa metaboliko.
2.Regulasyon sa Function sa Panghubag
Ang mga pagtuon sa Setmelanotide sa mga astrocytes nagpakita nga kini nagsilbi nga espesyal nga anti-inflammatory function.
Sa pro-inflammatory cytokine (TNF-α/IFN-γ)- gi-aktibo nga mga astrocyte, Ang setmelanotide makapakunhod pag-ayo sa pagpaaktibo sa NF-κB signaling pathway ug pagkunhod sa pagtago sa pro-inflammatory. mga chemokines (sama sa CCL2 ug CXCL10).
Gawas sa pagpugong sa panghubag, Ang setmelanotide usab nag-aghat sa mga astrocyte sa pagtago sa mga cytokine IL-6 ug IL-11 nga maka-promote polarization sa macrophage ngadto sa usa ka anti-inflammatory phenotype (M2 nga tipo).
3.Pagpausbaw sa Gasto sa Enerhiya
Dugang pa sa direkta nga pagkunhod sa pag-inom sa pagkaon (konsumo), Gipataas usab sa setmelanotide ang paggasto sa enerhiya sa pagpahulay (REE).
Kini sama sa pag-flip sa metabolic switch sa lawas, makapahimo niini sa pagsunog sa mga kaloriya bisan sa pagpahulay nga daw nag-ehersisyo.
Ang Setmelanotide nagpatunghag daghang pagtaas sa basal metabolic rate (BMR) ug aktibo nga gasto sa enerhiya (AEA) , mitultol sa paspas nga pagkunhod sa gibug-aton sa tambok nga mga modelo sa mouse (e.g., ang Magel2-null syndrome nga modelo).
Ang respiratory quotient (RER) pagkunhod sa mga mananap human sa pagtambal, nga nagpakita nga ang lawas mobalhin gikan sa carbohydrate ngadto sa fat oxidation, gikinahanglan alang sa depleting atay ug gitipigan tambok.
Paggasto sa enerhiya sa pagpahulay (REE) gidugangan sa 6.4% uban ang Setmelanotide sa usa ka Phase III nga pagtuon sa himsog nga tambok nga mga hilisgutan, sa usa ka medyo mubo nga gidugayon sa pagtambal sa 72 oras (111 kcal / 24 ka oras).
Kini nagpasabot nga ang lawas sa pasyente nagsunog sa dugang nga kaloriya, walay bisan unsa nga pagbag-o sa pagkaon.
4.Gipauswag nga Metabolic Health
Ang setmelanotide dili lamang nag-aghat sa pagkawala sa timbang apan nagpakita usab kini sa pagbag-o sa mga sakit nga metaboliko nga may kalabutan sa katambok, lakip ang hepatic steatosis ug resistensya sa insulin.
Setmelanotide pagtambal dili lamang pagkunhod sa gibug-aton, apan usab pagkunhod sa atay tambok sulod, ug kadaot sa atay.
Kini dili lamang usa ka epekto sa pagkawala sa timbang apan kini usa ka direkta nga pagpauswag sa function sa atay.
Duyog, Ang lebel sa insulin sa pagpuasa sa mga pasyente grabe nga mikunhod uban ang pag-ayo sa resistensya sa insulin, nagpakita sa usa ka maayo nga kahimtang sa metabolismo sa glucose.
Sa diha nga ang tambok nga masa mikunhod, lebel sa serum leptin nahulog usab.
Kini sa kasagaran gituohan nga usa ka timailhan sa mas maayo nga metaboliko nga kahimsog – tungod kay ang lebel sa leptin nga labi ka taas kanunay nagpaila sa katambok ug resistensya sa insulin.
COA
HPLC
Si MS
