Larazotide, bach llafar, peptid synthetig ac antagonist dethol o zonulin yn wahanol i gyffuriau eraill gan nad yw'r cyfansoddyn hwn yn rhwymo unrhyw dderbynnydd fel y cyfryw.
Mae'n gweithredu mewn a cynorthwyol rôl (deillio o'r llenyddiaeth a chyfathrebu personol) trwy normaleiddio rhwystr berfeddol camweithredol a welir o leiaf yn clefyd coeliag.
Mae Larazotide yn atal agoriad cyffordd dynn wedi'i gyfryngu gan glwten ac mae'n therapi deniadol nad yw'n ddeietegol i gleifion CD dan a GFD.
Mae Larazotide wedi dangos effeithiolrwydd addawol mewn datblygiad clinigol mewn astudiaethau Cam IIb, yn enwedig ar gyfer symptomau cronig.
Yn ogystal â'i gymhwysiad sylfaenol mewn clefydau gastroberfeddol, mae astudiaethau in vitro rhagarweiniol wedi dangos gweithgaredd gwrthfeirysol yn erbyn Larazotide firws varicella-zoster (VZV), gan arwain at gymwysiadau newydd posibl mewn clefydau heintus.
Ym maes fferyllol, Mae Larazotide yn gyflawniad therapiwtig peptid geneuol mawr.
Dangoswyd bod amsugniad geneuol cyffuriau peptid confensiynol yn wael oherwydd eu bod yn cael eu diraddio gan ensymau GI.
Mae'r fformiwleiddiad newydd hwn yn caniatáu iddo weithio ar dargedau berfeddol yn lleol heb fawr o amsugno systemig, a thrwy hynny leihau unrhyw sgîl-effeithiau systemig posibl.
Dilyniant
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Rhif CAS
258818-34-7
Fformiwla Moleciwlaidd
C32H55N9O10
Pwysau Moleciwlaidd
725.83
Ymchwil o Larazotide
1.Nodi Targedau a Chynllunio Cyffuriau
zonwlin, y protein sy'n rheoleiddio berfeddol bach (AC) athreiddedd paracellog mewn gwrthdroadwy a anwythol darganfuwyd ffasiwn.
Hyd yn oed os yw'r modd o weithredu o Larazotide yn cyfateb i'r AT-1001 hwnnw–hynny yw, rhwystr o rwymo zonulin i'w dderbynnydd a thrwy hyn atal mwy o athreiddedd berfeddol trwy wanhau zonulin o cyffyrdd tynn-, cafodd ei brofi fel y modulator TJ cyntaf mewn bodau dynol.
Fodd bynnag, oherwydd ei ddilyniant asid amino unigryw a ffurfiant halen asetad (Larazotide asetad, Rhif CAS 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] yn dangos gwell sefydlogrwydd a bio-argaeledd lleol yn y perfedd.
2.Modiwleiddio Swyddogaeth Rhwystr Perfeddol
Mae gan Larazotide werth gwyddonol dwys fel dull newydd a deinamig o fodiwleiddio swyddogaeth rhwystr berfeddol..
Cyflawnir ei weithred yn bennaf trwy fod yn analog strwythurol o zonulin, cystadlu â zonulin ar gyfer rhwymo i'r derbynyddion ar yr wyneb luminal o enterocytes.
Mae hyn yn arwain at ataliad o actifadu mewngellol myosin cadwyn golau kinase (MLCK), ad-drefnu sytosgerbydol a dadosod proteinau cyffordd tynn gan gynnwys SE- 1.
Trwy'r mecanwaith moleciwlaidd hwn mae Larazotide yn sicrhau uniondeb rhwystrol cyffyrdd tynn ac yn atal trawsleoli diangen macromoleciwlau e.e., gliadin.
3.Rheoli Clefyd Coeliag
Clefyd coeliag (CD) yn enteropathi hunanimiwn, a achosir gan unigolion sydd â rhagdueddiad genetig i glwten, ac mae'n effeithio tua 1% o boblogaeth fyd-eang.
Ar hyn o bryd, cadw at ddiet di-glwten yw'r unig therapi profedig.
Fodd bynnag, mae'n anodd cadw at y diet yn y tymor hir; gall fod yn anodd osgoi croes-gyswllt yn llym ac mae symptomau'n parhau mewn llawer o gleifion.
Wrth ei graidd, mae MOA Larazotide mewn clefyd coeliag yn ataliad detholus o agoriad TJ a achosir gan zonulin.
Mewn clefyd coeliag, mewn ymateb i peptidau gliadin deamidated, enterocyte CXCR3 yn cymryd rhan yn arwain at ryddhau zonulin.
Yna mae'r zonulin rhad ac am ddim yn rhyngweithio â'i dderbynnydd ar yr haen epithelial, sbarduno llwybrau signalau mewngellol sy'n arwain at ffosfforyleiddiad cadwyn golau myosin.
Mae hyn yn arwain at ail-leoli proteinau cyffordd tynn (megis ZO-1, occludin a claudins) a cytoskeleton aildrefnu gan wella athreiddedd berfeddol o ganlyniad.
Mae Larazotide yn octapeptide antagonist cystadleuol, rhwymo'n gystadleuol ac yn wrthdroadwy i dderbynyddion zonulin ar wyneb luminal celloedd epithelial, gan rwystro'r broses signalau rhaeadru hon, ac yn cynnal homeostasis rhwystr.
Treial clinigol pwysig Cam IIb wedi'i gynnwys 342 cleifion â symptomau parhaus mewn lleoliad GFD.
Mae dogn o 0.5 dangoswyd bod mg deirgwaith y dydd yn effeithiol ac yn well na plasebo o ran lleihau symptomau gastroberfeddol gyda phroffil diogelwch a goddefgarwch derbyniol cyn astudiaeth bellach.
4.Priodweddau Gwrthfeirysol
Ar wahân i'w gymhwyso yn berfeddol llid, Mae Larazotide wedi nodi effeithiolrwydd gwrthfeirysol in vitro yn erbyn VZV.
Mae'r darganfyddiad hwn yn ymestyn ei botensial therapiwtig ac yn dangos y gall mecanweithiau gweithredu amrywiol fod yn weithredol.
Mae'r dystiolaeth in vitro yn awgrymu bod Larazotide yn atal dyblygu VZV OKA a 07-1 straen gyda EC₅₀ o 44.14 μM a 59.06 μM, yn y drefn honno.
Mae lefel y gweithgaredd hwn yn gymedrol ar gyfer cyfrwng gwrthfeirysol.
Fodd bynnag, gan fod gweithgaredd Larazotide wedi'i leoleiddio gyda chymharol fawr ffenestr therapiwtig, mae hyn yn ychwanegu at werth sylweddol mewn datblygiad clinigol.
Yn nodedig, yr cytotoxicity o'r asiant hwn mewn celloedd cynnal (celloedd Vero) dangos a CC₅₀ gwerth o 82.5 μM, darparu cymhareb TI o ~1.4–1.9.
Mae hyn yn awgrymu ffactor diogelwch cymedrol ond derbyniol yn ôl pob tebyg mewn crynodiadau gwrthfeirysol sy’n effeithiol.
COA
HPLC
Llsgr
