Sedmelanotide (Imcivree® márkanév) egy ciklikus oktapeptid származék, és a következő generációs hatásos és szelektív melanocortin-4 receptor agonista. A melanocortin-4 receptor a központi idegrendszer szerves része energia homeosztázis szabályozási hálózat.
A Setmelanotid hatásában hasonló a endogén emberi melanocortinok (mint pl α-melanocita stimuláló hormon, α-MSH), de sokkal erősebbé fejlesztették, szelektív és metabolikusan stabilabb, mint a természetes ligandum.
Nagyon alacsonyan mutat EC50 (a maximális hatásos koncentráció fele) mind a humán, mind a patkány MC4R esetében – 0,27 nM és 0.28 nM rendre, ezáltal tükrözi annak magas receptoraktiváló képességét.
A Setmelanotid aktiválja az intracellulárist tábor jelátvitel az agy különböző részein található melanocortin-4 receptorok stimulálásával, beleértve a hipotalamusz, és ezért szabályozza az étvágyat, energiafelhasználás és autonóm idegi aktivitás, beleértve a vérnyomás szabályozásának modulálását a preganglionális neuronok stimulálásával szimpatikus idegrendszer.
Kiváló receptorkötő tulajdonságainak köszönhetően, értékes eszközként szolgál az MC4R vizsgálatához-járulékos fehérjék (például, MRAP2) kölcsönhatás.
Klinikai körülmények között, A szetmelanotidot sikeresen lefordították terápiás gyógyszerré, amely a leptin-melanokortin útvonal hibáiból származó ritka genetikai elhízás szindrómák kezelésére összpontosít..
A gyógyszer okozta súlygyarapodást is visszafordítja (például, riszperidon), gyulladáscsökkentő hatása van asztrociták, és szinergikusan hathat az anyagcsere-beavatkozásokkal, mint pl kalória korlátozás– mindez bizonyítja magas tudományos értékét és potenciális alkalmazhatóságát más kutatási területeken (mint például az elhízás, metabolikus szindróma és neuroendokrin rendellenességek).
Sorrend
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Diszulfid híd:Cys2-Cys8)
CAS szám
920014-72-8
Molekuláris képlet
C49H68N18O9S₂
Molekulatömeg
694.91
Setmelanotid kutatása
1.MC4R Pathway és a Setmelanotide MOA
Az MC4R egy G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) amely főleg a központi idegrendszerben fejeződik ki, különösen a hipotalamusz néhány magjában.
Ezek a területek jelentik az anyagcsere-jelek érzékelésének, valamint a táplálkozási viselkedés és az energiaegyensúly szabályozásának központi helyeit.
Fiziológiás körülmények között, ez az MC4R útvonal részt vesz az étvágygátlásban és az energiafelhasználás serkentésében.
Ezt az utat általában az α-melanocita-stimuláló hormon stimulálja (α-MSH, a POMC származéka) POMC neuronok termelik a íves mag.
Az MC4R aktiválása az α-MSH által indukálja a downstream jelek kaszkádját, amelyek elnyomják az étvágyat és az étkezést.
De ha a POMC génben olyan mutációk vannak, amelyek megakadályozzák az α-MSH szintézist, Az MC4R „inaktív” marad, mivel endogén ligandumai nem aktiválják.
Ez a jelátviteli zavar kóros állapotot eredményez, ellenőrizetlen étvágy és ezt követő kóros elhízás.
Az MC4R útvonal gyógyszereinek felfedezése köztudottan nehéz volt a Setmelanotide előtt.
A korai, nem szelektív MC4R agonisták elviselhetetlen káros hatásokat, például bőrpigmentációt és szexuális diszfunkciót váltottak ki azáltal, hogy egyidejűleg stimulálták más melanocortin receptorok (azaz, MC1R, MC3R, és MC5R).
A Setmelanotide fejlesztési célja egyértelmű volt: az MC4R magas szelektivitásának elérése érdekében, hogy optimalizálja annak hatását mind az étvágycsökkentő, mind a megnövekedett energiafelhasználás terén, valamint minimalizálja a célon kívüli kötődéshez kapcsolódó mellékhatásokat.
Az exogén MC4R agonista Setmelanotide belső mechanizmusa az α-MSH helyettesítője., közvetlenül stimulálja az MC4R-t annak érdekében, hogy korrigálja a patofiziológiát, és helyreállítsa ezt az energiaegyensúly szempontjából kritikus jelet.
A Setmelanotid molekuláris és sejtes hatásai végső soron mélyreható szisztémás fiziológiai válaszok formájában jelentkeznek.
Az MC4R neuronok stimulálásával az agyban olyan fontos helyeken, mint a hipotalamusz PVN, A Setmelanotide képes:
Elhízás és ritka genetikai elhízás szindrómák tanulmányai: A Setmelanotid alapvető eszköz az MC4R útvonal működésének tanulmányozásában.
Még inkább, hatékonynak bizonyult az elhízás ritka genetikai formáinak kezelésében a POMC hiánya miatt, LEPR vagy PCSK1 és visszafordítja az MC4R útvonal mutációiból eredő súlyos, korai elhízást.
A Setmelanotid az MC4R útvonal aktiválásával helyreállítja az energiaegyensúly-szabályozás funkcióját, jelentős fogyáshoz vezet, csökkent éhségérzet, és a metabolikus paraméterek javulása.
2.A gyulladásos funkció szabályozása
A Setmelanotide asztrocitákon végzett vizsgálatai kimutatták, hogy különleges gyulladáscsökkentő funkciót lát el.
Gyulladáscsökkentőben citokin (TNF-a/IFN-y)- aktivált asztrociták, A setmelanotid drámaian elnyomhatja az NF-κB jelátviteli útvonal aktiválását és csökkentheti a gyulladást elősegítő anyagok szekrécióját kemokinek (mint pl CCL2 és CXCL10).
A gyulladás gátlásán kívül, A Setmelanotid citokinek kiválasztására is indukálja az asztrocitákat IL-6 és IL-11 amely elősegítheti makrofág polarizáció gyulladásgátló fenotípusba (M2 típusú).
3.Energiakiadások növelése
Amellett, hogy közvetlenül csökkenti a táplálékfelvételt (fogyasztás), A Setmelanotid a nyugalmi energiafelhasználást is növeli (REE).
Ez olyan, mintha a szervezet anyagcsere-kapcsolóját kapcsolnánk be, lehetővé téve a kalóriák elégetését még nyugalomban is, mintha edzeni.
A Setmelanotid jelentős növekedést produkált alap anyagcsere sebesség (BMR) és aktív energiafelhasználás (AEA) , ami az elhízott egérmodellek gyors súlycsökkenéséhez vezet (például, a Magel2-null szindróma modell).
A légzési hányados (RER) az állatoknál a kezelés után csökken, ami azt jelzi, hogy a szervezet szénhidrátról zsíroxidációra vált át, szükséges a máj és a raktározott zsírok kiürítéséhez.
Nyugalmi energiafelhasználás (REE) -vel növelték 6.4% a Setmelanotiddal egy egészséges elhízott alanyokon végzett III. fázisú vizsgálatban, viszonylag rövid kezelési időtartam alatt 72 óra (111 kcal/24 óra).
Ez azt jelenti, hogy a páciens teste többlet kalóriát éget el, az étrend változtatása nélkül.
4.Javított anyagcsere egészség
A Setmelanotid nemcsak fogyást idézett elő, hanem az elhízással összefüggő anyagcsere-betegségek visszafordítását is kimutatta, beleértve a máj steatosist és inzulinrezisztencia.
A Setmelanotid kezelés nem csak a súlyt csökkentette, hanem csökkentett májzsírtartalom is, és májkárosodás.
Ez nem csak a fogyás hatása, hanem a májműködés közvetlen fokozása is.
Egyidejűleg, a betegek éhomi inzulinszintje jelentősen csökkent az inzulinrezisztencia javulásával, a glükóz anyagcsere javulását tükrözi.
Amikor a zsírtömeg csökkent, szérumszintje leptin is elesett.
Általában úgy tartják, hogy ez a jobb anyagcsere-egészség mutatója – mivel a túl magas leptinszint gyakran elhízásra és inzulinrezisztenciára utal.
COA
HPLC
MS
