Larazotyd, mały ustny, syntetyczny peptyd i selektywny antagonista zonulina różni się od innych leków tym, że związek ten sam w sobie nie wiąże się z żadnym receptorem.
Funkcjonuje w adiuwant rola (zaczerpnięte z literatury i komunikacji osobistej) poprzez normalizację dysfunkcyjnej bariery jelitowej obserwowanej przynajmniej u celiakia.
Larazotide zapobiega otwarciu połączeń ścisłych za pośrednictwem glutenu i jest atrakcyjną terapią niedietetyczną u pacjentów z celiakią w wieku poniżej GFD.
Larazotyd wykazał obiecującą skuteczność w badaniach klinicznych fazy IIb, szczególnie w przypadku objawów przewlekłych.
Oprócz podstawowego zastosowania w chorobach przewodu pokarmowego, wstępne badania in vitro wykazały przeciwwirusowe działanie larazotydu przeciwko wirus ospy wietrznej i półpaśca (VZV), co prowadzi do potencjalnych nowych zastosowań w leczeniu chorób zakaźnych.
W dziedzinie farmacji, Larazotyd jest głównym osiągnięciem terapeutycznym w postaci doustnych peptydów.
Wykazano, że wchłanianie doustne konwencjonalnych leków peptydowych jest słabe, ponieważ są one rozkładane przez enzymy żołądkowo-jelitowe.
Ta nowa formuła pozwala mu działać lokalnie na cele jelitowe przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym, zmniejszając w ten sposób wszelkie potencjalne ogólnoustrojowe skutki uboczne.
Sekwencja
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Numer CAS
258818-34-7
Formuła molekularna
C32H55N9O10
Masa cząsteczkowa
725.83
Badania Larazotide
1.Identyfikacja celu i projektowanie leków
zonulina, białko, które reguluje jelito cienkie (I) przepuszczalność parakomórkowa w sposób odwracalny i indukowalny odkryto modę.
Nawet jeśli sposób działania Larazotide jest analogiczny do AT-1001–to znaczy, blokadę wiązania zonuliny z jej receptorem i przez to zapobieganie zwiększonej przepuszczalności jelit poprzez osłabienie zonuliny z ciasne skrzyżowania-, został przetestowany jako pierwszy modulator TJ u ludzi.
Jednakże, ze względu na odrębną sekwencję aminokwasów i skład soli octanowej (Octan larazotydu, Nr CAS 881851-50-9), Larazotyd [Ac-KPFSLSQ(Cys)] wykazuje doskonałą stabilność i lokalną biodostępność w jelitach.
2.Modulacja funkcji bariery jelitowej
Larazotide ma głęboką wartość naukową jako nowe i dynamiczne podejście do specyficznej modulacji funkcji bariery jelitowej.
Jego działanie opiera się głównie na byciu strukturalnym analogiem zonuliny, konkuruje z zonuliną o wiązanie się z receptorami na powierzchni światła enterocyty.
This leads to inhibition of intracellular activation of myosin light-chain kinase (MLCK), cytoskeletal reorganization and disassembly of tight junction proteins including ZO-1.
By this molecular mechanism Larazotide secures barrier integrity of tight junctions and inhibits unwanted translocation of macromolecules np., gliadin.
3.Management of Celiac Disease
Celiac disease (CD) is an autoimmune enteropathy, initiated by the exposure to gluten in genetically predisposed individuals, and it affects about 1% of worldwide population.
At present, adherence to gluten-free diet is the only proven therapy.
Jednakże, long-term adherence to the diet is difficult; strict avoidance of cross-contact may be hard to achieve and symptoms persist in many patients.
At its core, MOA larazotydu w celiakii polega na selektywnym hamowaniu wywołanego zonuliną otwarcia TJ.
W celiakii, w odpowiedzi na dezamidowane peptydy gliadyny, enterocyt CXCR3 jest zaangażowany, co prowadzi do uwolnienia zonuliny.
Wolna zonulina następnie oddziałuje ze swoim receptorem w warstwie nabłonkowej, wyzwalając wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe, które prowadzą do fosforylacji łańcucha lekkiego miozyny.
Prowadzi to do relokalizacji białek połączeń ścisłych (takie jak ZO-1, okludyna I Klaudyny) I cytoszkielet zmiany układu, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia przepuszczalności jelit.
Larazotyd jest konkurencyjnym antagonistą oktapeptydu, kompetycyjnie i odwracalnie wiąże się z receptorami zonuliny na powierzchni światła komórek nabłonkowych, blokując w ten sposób ten kaskadowy proces sygnalizacji, i utrzymuje homeostazę barierową.
Uwzględniono przełomowe badanie kliniczne fazy IIb 342 pacjenci z utrzymującymi się objawami w przebiegu GFD.
Dawka 0.5 Przed dalszymi badaniami wykazano, że dawka mg trzy razy na dobę jest skuteczna i przewyższa placebo pod względem zmniejszenia objawów żołądkowo-jelitowych przy akceptowalnym profilu bezpieczeństwa i tolerancji..
4.Właściwości przeciwwirusowe
Oprócz zastosowania w jelitach zapalenie, Larazotyd wykazał wyraźną skuteczność przeciwwirusową in vitro przeciwko VZV.
Odkrycie to poszerza jego potencjał terapeutyczny i wskazuje, że mogą działać różnorodne mechanizmy działania.
Dowody in vitro sugerują, że Larazotide hamuje replikację VZV OKA i 07-1 napina się z EC₅₀ z 44.14 μM i 59.06 µM, odpowiednio.
Ten poziom aktywności jest umiarkowany jak na środek przeciwwirusowy.
Jednakże, ponieważ aktywność larazotydu jest zlokalizowana i jest stosunkowo duża okno terapeutyczne, dodaje to istotnej wartości w rozwoju klinicznym.
Szczególnie, the cytotoksyczność tego środka w komórkach gospodarza (Komórki Vero) wykazała CC₅₀ wartość 82.5 µM, zapewniając współczynnik TI ~1,4–1,9.
Sugeruje to umiarkowany, ale prawdopodobnie akceptowalny współczynnik bezpieczeństwa przy skutecznych stężeniach leków przeciwwirusowych.
Certyfikat ważności
HPLC
SM
