සෙඩ්මෙලනොටයිඩ් (වෙළඳ නාමය Imcivree®) චක්‍රීය ඔක්ටපෙප්ටයිඩ ව්‍යුත්පන්නයක් වන අතර ඊළඟ පරම්පරාවේ ප්‍රබල සහ වරණීය වේ melanocortin-4 receptor agonist. මෙලනොකෝටින්-4 ප්‍රතිග්‍රාහකය මධ්යම ස්නායු පද්ධතියේ අනිවාර්ය අංගයකි බලශක්ති homeostasis නියාමන ජාලය.
Setmelanotide ක්‍රියාවට සමාන වේ ආවේණික මානව මෙලනොකෝටින් (ආදි α-මෙලනොසයිට් උත්තේජක හෝමෝනය, α-MSH), නමුත් විශාල වශයෙන් වඩා බලවත් ලෙස සංවර්ධනය කර ඇත, ස්වාභාවික වලට වඩා තෝරාගත් සහ පරිවෘත්තීය ස්ථායී වේ ලිගන්ඩ්.
එය ඉතා අඩුවෙන් පෙන්නුම් කරයි EC50 (අර්ධ-උපරිම ඵලදායී සාන්ද්රණය) මිනිසා සහ මීයන් යන දෙකටම MC4R–0.27 nM සහ 0.28 පිළිවෙලින් nM, එමගින් එහි ඉහළ ප්රතිග්රාහක සක්රිය කිරීමේ ශක්තිය පිළිබිඹු කරයි.
Setmelanotide අන්තර් සෛලීය සක්රිය කරයි cAMP මොළයේ විවිධ කොටස්වල ඇති මෙලනොකෝටින්-4 ප්රතිග්රාහක උත්තේජනය කිරීම හරහා සංඥා කිරීම, ඇතුළුව හයිපොතලමස්, එබැවින් ආහාර රුචිය නියාමනය කරයි, බලශක්ති වියදම් සහ ස්වයංක්‍රීය ස්නායු ක්‍රියාකාරකම් ඇතුළුව රුධිර පීඩන පාලනය මොඩියුලේෂන් ප්‍රෙගන්ග්ලියොනික් නියුරෝන උත්තේජනය කිරීම සානුකම්පිත ස්නායු පද්ධතිය.
එහි උසස් ප්රතිග්රාහක බන්ධන ගුණාංග නිසා, එය MC4R අධ්‍යයනය සඳහා වටිනා මෙවලමක් ලෙස සේවය කරයි-අමතර ප්රෝටීන (උදා., MRAP2) අන්තර්ක්රියා.
සායනික සැකසුම් තුළ, සෙට්මෙලනොටයිඩ් ලෙප්ටින්-මෙලනොකෝටින් මාර්ගයේ දෝෂ හේතුවෙන් දුර්ලභ ජානමය තරබාරුකමේ සින්ඩ්රෝම් වලට ප්රතිකාර කිරීම කෙරෙහි අවධානය යොමු කරන චිකිත්සක ඖෂධයක් බවට සාර්ථකව පරිවර්තනය කර ඇත..
එය මත්ද්‍රව්‍ය නිසා ඇතිවන බර වැඩිවීම ද ආපසු හරවයි (උදා., රිස්පෙරිඩෝන්), තුළ ප්රති-ගිනි අවුලුවන බලපෑම් ඇත තාරකා සෛල, වැනි පරිවෘත්තීය මැදිහත්වීම් සමඟ සහජීවනයෙන් ක්‍රියා කළ හැක කැලරි සීමා කිරීම- මේ සියල්ල එහි ඉහළ විද්‍යාත්මක වටිනාකම සහ අනෙකුත් පර්යේෂණ ක්ෂේත්‍රවල විභව යෙදිය හැකි බව පෙන්නුම් කරයි (තරබාරුකම වැනි, පරිවෘත්තීය සින්ඩ්රෝම් සහ ස්නායු අන්තරාසර්ග ආබාධ).
අනුපිළිවෙල
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-ඔහුගේ-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (ඩයිසල්ෆයිඩ් පාලම:Cys2-Cys8)
CAS අංකය
920014-72-8
අණුක සූත්රය
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
අණුක බර
694.91
සෙට්මෙලනොටයිඩ පර්යේෂණ
1.MC4R මාර්ගය සහ Setmelanotide හි MOA
MC4R යනු a G ප්‍රෝටීන් සම්බන්ධිත ප්රතිග්රාහක (GPCR) එය ප්රධාන වශයෙන් මධ්යම ස්නායු පද්ධතියේ ප්රකාශ වේ, විශේෂයෙන්ම හයිපොතලමස් හි න්යෂ්ටි කිහිපයක් තුළ.
මෙම ප්‍රදේශ නියෝජනය කරන්නේ පරිවෘත්තීය ඉඟි සංවේදනය කිරීම සහ ආහාර හැසිරීම් සහ ශක්ති සමතුලිතතාවය පාලනය කිරීම සඳහා වන මූලික ස්ථාන වේ..
කායික තත්වයන් තුළ, මෙම MC4R මාර්ගය ආහාර රුචිය මැඩපැවැත්වීමට සහ බලශක්ති වියදම් උත්තේජනය කිරීමට සහභාගී වේ.
මෙම මාර්ගය සාමාන්යයෙන් α-මෙලනොසයිට්-උත්තේජන හෝර්මෝන මගින් උත්තේජනය කරනු ලැබේ (α-MSH, a POMC ව්යුත්පන්න) POMC නියුරෝන මගින් නිපදවනු ලැබේ චාප න්යෂ්ටිය.
MC4R α-MSH මගින් සක්රිය කිරීම ආහාර රුචිය සහ ආහාර ගැනීම යටපත් කරන පහළට ගලා යන සංඥා මාලාවක් ඇති කරයි..
නමුත් α-MSH සංශ්ලේෂණය වළක්වන POMC ජානයේ විකෘති තිබේ නම්, MC4R එහි අන්තරාසර්ග ලිගන්ඩ් මගින් සක්රිය කිරීමක් නොලැබෙන නිසා "අක්‍රිය"ව පවතිනු ඇත..
මෙම සංඥා බාධාව ව්යාධිජනක වේ, පාලනය කළ නොහැකි ආහාර රුචිය සහ පසුකාලීන රෝගී තරබාරුකම.
MC4R මාර්ගය සඳහා ඖෂධ සොයා ගැනීම Setmelanotide ට පෙර කුප්‍රකට දුෂ්කර විය.
මුල් කාලීන තෝරා නොගත් MC4R agonists සමකාලීනව වෙනත් දේ උත්තේජනය කිරීම මගින් සමේ වර්ණක සහ ලිංගික දුර්වලතා වැනි දරාගත නොහැකි අහිතකර බලපෑම් ඇති කළේය. melanocortin receptors (i.e., MC1R, MC3R, සහ MC5R).
Setmelanotide හි සංවර්ධන අරමුණ සරල විය: MC4R සඳහා ඉහළ තේරීමක් ලබා ගැනීම සඳහා ආහාර රුචිය මැඩපැවැත්වීම සහ බලශක්ති වියදම් වැඩි කිරීම යන දෙකෙහිම එහි බලපෑම් ප්‍රශස්ත කිරීම සහ ඉලක්කගත බන්ධන සම්බන්ධ අතුරු ආබාධ අවම කිරීම.
බාහිර MC4R agonist Setmelanotide හි ආවේනික මූලික යාන්ත්‍රණය වන්නේ α-MSH සඳහා ආදේශකයක් ලෙස ක්‍රියා කිරීමයි., ව්‍යාධි කායික විද්‍යාව උඩුගං බලා නිවැරදි කිරීමට සහ ශක්ති සමතුලිතතාවය සඳහා මෙම තීරණාත්මක සංඥාව ප්‍රතිස්ථාපනය කිරීමට MC4R සෘජුවම උත්තේජනය කරයි.
Setmelanotide හි අණුක සහ සෛලීය බලපෑම් අවසානයේ ගැඹුරු පද්ධතිමය භෞතික විද්‍යාත්මක ප්‍රතිචාර බවට පරිවර්තනය වේ..
හයිපොතලමස් PVN වැනි මොළය පුරා වැදගත් ස්ථානවල MC4R නියුරෝන උත්තේජනය කිරීමෙනි, Setmelanotide හට හැකියාව ඇත:
තරබාරුකම සහ දුර්ලභ ජානමය තරබාරුකම සින්ඩ්රෝම් අධ්‍යයනය: Setmelanotide MC4R මාර්ගයේ ක්රියාකාරිත්වය අධ්‍යයනය කිරීමේදී අත්‍යවශ්‍ය මෙවලමකි.
වඩාත් කැපී පෙනෙන ලෙස, POMC හි ඌනතාවය හේතුවෙන් දුර්ලභ ජානමය ආකාරයේ තරබාරුකමට ප්රතිකාර කිරීමේදී එය ඵලදායී බව පෙන්වා දී ඇත, LEPR හෝ PCSK1 සහ MC4R මාර්ගයේ විකෘති වලින් බරපතල මුල් තරබාරුකම ආපසු හරවන්න.
MC4R මාර්ගය සක්රිය කිරීමෙන් බලශක්ති සමතුලිත නියාමනයේ ක්රියාකාරිත්වය ප්‍රතිස්ථාපනය කිරීමට සෙට්මෙලනොටයිඩ ක්‍රියා කරයි., සැලකිය යුතු බර අඩු වීමකට තුඩු දෙයි, කුසගින්න අඩු විය, සහ පරිවෘත්තීය පරාමිතීන් වැඩිදියුණු කිරීම.
2.ප්රදාහණ ක්රියාකාරිත්වය නියාමනය කිරීම
Astrocytes හි Setmelanotide පිළිබඳ අධ්‍යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ එය විශේෂ ප්රති-ගිනි අවුලුවන කාර්යයක් ඉටු කරන බවයි.
ප්රෝ-ගිනි අවුලුවන දී සයිටොකයින් (TNF-α/IFN-γ)- සක්‍රීය තාරකා සෛල, Setmelanotide හට NF-κB සංඥා මාර්ගය සක්රිය කිරීම නාටකාකාර ලෙස යටපත් කළ හැකි අතර ප්රෝ-ගිනි අවුලුවන ස්‍රාවය අඩු කරයි. රසායනික ද්රව්ය (ආදි CCL2 සහ CXCL10).
දැවිල්ල වැළැක්වීම හැර, Setmelanotide සයිටොකයින් ස්‍රාවය කිරීම සඳහා තාරකා සෛල ද පොළඹවයි IL-6 සහ IL-11 ප්රවර්ධනය කළ හැකි බව macrophage ධ්රැවීකරණය ප්රති-ගිනි අවුලුවන ෆීනෝටයිප් බවට (M2 වර්ගය).
3.බලශක්ති වියදම් වැඩි දියුණු කිරීම
ආහාර ගැනීම සෘජුවම අඩු කිරීමට අමතරව (පරිභෝජනය), Setmelanotide විවේක බලශක්ති වියදම ද ඉහළ නංවයි (REE).
එය ශරීරයේ පරිවෘත්තීය ස්විචය මත පෙරළීම වැනි ය, ව්‍යායාම කරන විට මෙන් විවේකයේදී පවා කැලරි දහනය කිරීමට එයට හැකියාව ලැබේ.
Setmelanotide හි විශාල වැඩිවීමක් ඇති කළේය බාසල් පරිවෘත්තීය අනුපාතය (BMR) සහ ක්රියාකාරී බලශක්ති වියදම් (AEA) , තරබාරු මූසික ආකෘතිවල වේගවත් බර අඩු කිරීමට හේතු වේ (උදා., Magel2-null syndrome ආකෘතිය).
ශ්වසන සංගුණකය (RER) ප්රතිකාර කිරීමෙන් පසු සතුන් තුළ අඩු වේ, ශරීරය කාබෝහයිඩ්රේට සිට මේද ඔක්සිකරණයට මාරු වන බව පෙන්නුම් කරයි, අක්මාව හා ගබඩා කර ඇති මේදය ක්ෂය කිරීම සඳහා අවශ්ය වේ.
විවේක බලශක්ති වියදම් (REE) විසින් වැඩි කරන ලදී 6.4% නිරෝගී තරබාරු විෂයයන් පිළිබඳ III අදියර අධ්‍යයනයක දී Setmelanotide සමඟ, සාපේක්ෂව කෙටි ප්රතිකාර කාලය තුළ 72 පැය (111 kcal/24 පැය).
මෙයින් අදහස් කරන්නේ රෝගියාගේ ශරීරය අතිරේක කැලරි දහනය කිරීමයි, ආහාර වේලෙහි කිසිදු වෙනසක් නොමැතිව.
4.පරිවෘත්තීය සෞඛ්‍යය වැඩි දියුණු කිරීම
Setmelanotide බර අඩු කර ගැනීම පමණක් නොව, තරබාරුකම හා සම්බන්ධ පරිවෘත්තීය රෝග ආපසු හැරවීම ද පෙන්නුම් කරයි., hepatic steatosis සහ ඇතුළුව ඉන්සියුලින් ප්රතිරෝධය.
Setmelanotide ප්රතිකාරය බර අඩු කර ගැනීම පමණක් නොවේ, නමුත් අක්මාවේ මේද ප්රමාණය අඩු කරයි, සහ අක්මාව හානි.
මෙය බර අඩු කර ගැනීමේ බලපෑමක් පමණක් නොව එය අක්මාවේ ක්රියාකාරිත්වය සෘජුවම වැඩි දියුණු කිරීමකි.
සමගාමීව, ඉන්සියුලින් ප්රතිරෝධය වැඩිදියුණු වීමත් සමඟ රෝගීන්ගේ නිරාහාර ඉන්සියුලින් මට්ටම සැලකිය යුතු ලෙස අඩු විය, ග්ලූකෝස් පරිවෘත්තීය වැඩිදියුණු කළ තත්වයක් පිළිබිඹු කරයි.
මේද ස්කන්ධය අඩු වූ විට, සෙරුමය මට්ටම් ලෙප්ටින් ද වැටුණි.
මෙය වඩා හොඳ පරිවෘත්තීය සෞඛ්ය පිළිබඳ දර්ශකයක් ලෙස සාමාන්යයෙන් විශ්වාස කෙරේ – ලෙප්ටින් මට්ටම ඉතා ඉහළ මට්ටමක පැවතීම බොහෝ විට තරබාරුකම සහ ඉන්සියුලින් ප්රතිරෝධය පෙන්නුම් කරයි.
COA
HPLC
මෙනෙවිය
