Sedmelanotid (blagovna znamka Imcivree®) je ciklični oktapeptidni derivat naslednje generacije, močan in selektiven receptor za melanokortin-4 agonist. Receptor melanokortina-4 je sestavni del centralnega živčnega sistema energijska homeostaza regulacijsko omrežje.
Setmelanotid je po delovanju podoben endogeni človeški melanokortini (kot npr α-melanocite stimulirajoči hormon, α-MSH), vendar je bil razvit tako, da je veliko močnejši, selektiven in presnovno stabilen od naravnega ligand.
Kaže zelo nizko EC50 (polovične največje efektivne koncentracije) za človeka in podgano MC4R–0,27 nM in 0.28 nM oz, kar odraža njegovo visoko moč aktivacije receptorjev.
Setmelanotid aktivira intracelularno cAMP signalizacijo s stimulacijo receptorjev melanokortina-4, ki so prisotni v različnih delih možganov, vključno z hipotalamus, in zato uravnava apetit, poraba energije in avtonomna živčna aktivnost, vključno z modulacijo nadzora krvnega tlaka s stimulacijo preganglijskih nevronov simpatični živčni sistem.
Zaradi svojih boljših lastnosti vezave na receptorje, služi kot dragoceno orodje za študije MC4R-pomožne beljakovine (npr., MRAP2) interakcija.
V kliničnih okoljih, Setmelanotid je bil uspešno preveden v terapevtsko zdravilo, osredotočeno na zdravljenje redkih genetskih sindromov debelosti, ki izhajajo iz okvar v poti leptin-melanokortin.
Prav tako obrne povečanje telesne mase, ki ga povzročajo zdravila (npr., risperidon), deluje protivnetno pri astrociti, in lahko deluje sinergistično s presnovnimi posegi, kot je npr kalorična omejitev— vse to dokazuje njegovo visoko znanstveno vrednost in potencialno uporabnost na drugih raziskovalnih področjih (kot je debelost, presnovni sindrom in nevroendokrinih motenj).
Zaporedje
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfidni most:Cys2-Cys8)
Številka CAS
920014-72-8
Molekularna formula
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekulska teža
694.91
Raziskava Setmelanotida
1.Pot MC4R in MOA Setmelanotida
MC4R je a G protein sklopljeni receptor (GPCR) ki se izraža predvsem v centralnem živčnem sistemu, zlasti v nekaj jedrih hipotalamusa.
Ta območja predstavljajo osrednja mesta za zaznavanje presnovnih znakov in nadzor vedenja pri hranjenju ter energijskega ravnovesja.
V fizioloških razmerah, ta pot MC4R sodeluje pri zaviranju apetita in spodbujanju porabe energije.
To pot običajno stimulira α-melanocite stimulirajoči hormon (α-MSH, a POMC izpeljanka) ki jih proizvajajo nevroni POMC v arkuatnega jedra.
Aktivacija MC4R z α-MSH inducira kaskado nizvodnih signalov, ki zavirajo apetit in vnos obroka.
Če pa so v genu POMC mutacije, ki preprečujejo sintezo α-MSH, MC4R bo ostal »neaktiven«, ker ne prejme nobene aktivacije svojih endogenih ligandov.
Ta signalna motnja povzroči patološko, nenadzorovan apetit in posledično morbidna debelost.
Odkrivanje zdravil za pot MC4R je bilo pred Setmelanotidom znano težko.
Zgodnji neselektivni agonisti MC4R so povzročili nedopustne škodljive učinke, kot sta pigmentacija kože in spolna disfunkcija, s sočasnim spodbujanjem drugih melanokortinske receptorje (tj., MC1R, MC3R, in MC5R).
Razvojni cilj Setmelanotida je bil preprost: doseči visoko selektivnost za MC4R, optimizirati njegove učinke pri zaviranju apetita in povečani porabi energije ter zmanjšati stranske učinke, povezane z netarčno vezavo.
Inherentni osrednji mehanizem eksogenega agonista MC4R Setmelanotida je, da deluje kot nadomestek za α-MSH, neposredno stimulira MC4R, da popravi patofiziologijo navzgor in obnovi ta kritični signal za energetsko ravnovesje.
Molekularni in celični učinki Setmelanotida se končno prevedejo v globoke sistemske fiziološke odzive.
S stimulacijo nevronov MC4R na pomembnih mestih v možganih, kot je hipotalamus PVN, Setmelanotid lahko:
Študije o debelosti in redkih genetskih sindromih debelosti: Setmelanotid je bistveno orodje pri proučevanju delovanja poti MC4R.
Bolj opazno, izkazalo se je za učinkovito pri zdravljenju redkih genetskih oblik debelosti zaradi pomanjkanja POMC, LEPR oz PCSK1 in obrniti resno zgodnjo debelost zaradi mutacij v poti MC4R.
Setmelanotid deluje tako, da obnovi funkcijo uravnavanja energetskega ravnovesja z aktiviranjem poti MC4R, kar vodi do znatne izgube teže, zmanjšana lakota, in izboljšanje presnovnih parametrov.
2.Regulacija vnetne funkcije
Študije Setmelanotida v astrocitih so pokazale, da ima posebno protivnetno funkcijo.
Pri provnetnih citokin (TNF-α/IFN-γ)– aktivirani astrociti, Setmelanotid lahko močno zavre aktivacijo signalne poti NF-κB in zmanjša izločanje vnetnih kemokini (kot npr CCL2 in CXCL10).
Poleg zaviranja vnetja, Setmelanotid inducira tudi astrocite k izločanju citokinov IL-6 in IL-11 ki lahko spodbujajo polarizacija makrofagov v protivnetni fenotip (tip M2).
3.Povečanje porabe energije
Poleg neposrednega zmanjšanja vnosa hrane (poraba), Setmelanotid tudi poveča porabo energije v mirovanju (REE).
Kot da bi vklopili presnovno stikalo telesa, kar mu omogoča kurjenje kalorij tudi v mirovanju kot pri vadbi.
Setmelanotid je povzročil veliko povečanje bazalni metabolizem (BMR) in aktivno porabo energije (AEA) , kar vodi do hitrega zmanjšanja telesne teže pri modelih debelih miši (npr., model sindroma Magel2-null).
Dihalni kvocient (RER) pri živalih po zdravljenju zmanjša, kar nakazuje, da telo prehaja iz oksidacije ogljikovih hidratov v maščobno, potrebno za izčrpavanje jeter in shranjene maščobe.
Poraba energije v mirovanju (REE) se je povečalo za 6.4% z Setmelanotidom v študiji faze III na zdravih debelih osebah, med razmeroma kratkim trajanjem zdravljenja 72 ure (111 kcal/24 h).
To pomeni, da pacientovo telo kuri dodatne kalorije, brez sprememb prehrane.
4.Izboljšano presnovno zdravje
Setmelanotid ni povzročil samo izgube teže, ampak je tudi pokazal preobrat presnovnih bolezni, povezanih z debelostjo, vključno z jetrno steatozo in insulinska rezistenca.
Zdravljenje s setmelanotidom ni le zmanjšalo telesne teže, ampak tudi zmanjšana vsebnost maščobe v jetrih, in poškodbe jeter.
To ni le učinek izgube teže, ampak je neposredno izboljšanje delovanja jeter.
Sočasno, ravni insulina na tešče pri bolnikih so se izrazito zmanjšale z izboljšanjem insulinske rezistence, kar odraža izboljšano stanje presnove glukoze.
Ko se maščobna masa zmanjša, serumske ravni leptin tudi padla.
Na splošno velja, da je to pokazatelj boljšega presnovnega zdravja – saj previsoke ravni leptina pogosto kažejo na debelost in inzulinsko rezistenco.
COA
HPLC
MS
