ARA-290

ARA-290 ist ein kleines Peptid, das von der Helix-β-Strukturdomäne von Erythropoetin (EPO) abgeleitet ist. Es ist seit langem bekannt, dass EPO über die Stimulierung der Erythropoese im Knochenmark hinaus wirkt. ARA-290 hat die neuroprotektiven und schmerzlindernden Wirkungen von EPO, ohne die Erythropoese zu stimulieren.1 ARA-290 hat seine Phase-II-Studie abgeschlossen und steht kurz vor dem Eintritt in eine Phase-III-Studie für eine Vielzahl von Anwendungen bei Diabetes und Autoimmun-Tuberkulose. nodulären Erkrankungen für verschiedene Anwendungen. Das Peptid erhält derzeit viel Aufmerksamkeit für seine Fähigkeit, neuropathische Schmerzen zu kontrollieren, aber es wird auch als potenzielles Stimulans für die Reparatur chronischer diabetischer Wunden, als immunmodulatorisches Medikament und als potenzielle Behandlung für systemischen Lupus erythematodes untersucht. (Lupus oder systemischer Lupus erythematosus).

Vaskuläre Gesundheit

Die Ischämie der Netzhaut wird durch eine Vielzahl von Krankheitsprozessen verursacht und ist die Hauptursache für Erblindung in den Industrieländern. Die Fähigkeit, retinale Epithelzellen vor Verletzungen zu schützen oder ihre Regeneration nach einer Verletzung zu fördern, könnte einen großen Beitrag zur Verringerung der Krankheitslast leisten. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass ARA-290 endotheliale koloniebildende Zellen vor der Zerstörung durch Entzündungen schützt. Auf diese Weise verlängert ARA-290 das Überleben der Zellen und hilft den endothelialen koloniebildenden Zellen (ECFC), Blutgefäße zu reparieren und wieder aufzubauen [2].

Andere Studien an Mäusen haben gezeigt, dass ARA-290 die Proliferation, Migration und Langlebigkeit von ECFC im gesamten Gefäßsystem steigert. ARA-290 scheint auch die Fähigkeit der ECFC zu verbessern, sich in bestimmten Bereichen des Gefäßsystems anzusiedeln, die eine Reparatur benötigen. Man hofft, dass diese Funktion nicht nur dazu beiträgt, die Rolle der endogenen ECFC zu stärken, sondern auch die Fähigkeit der transplantierten ECFC zu verbessern, das Gefäßsystem zu reparieren und den Blutfluss in ischämischem Gewebe wiederherzustellen [3]. Wenn die ECFC-Transplantation erfolgreich ist, könnte ARA-290 ein völlig neues Feld medizinischer Therapien eröffnen, das die erfolgreiche Transplantation funktioneller Zellen für die Gewebereparatur, die Hormonproduktion, den Aufbau von Proteinen und vieles mehr ermöglicht.

Verringerung der entzündlichen Zytokine

Studien an Mäusen haben gezeigt, dass ARA-290 das Überleben von transplantierten Inselzellen durch Hemmung der Makrophagenaktivierung fördern kann. Die Behandlung von Diabetes durch Transplantation gesunder insulinproduzierender Inselzellen ist seit vielen Jahren der heilige Gral der Endokrinologie. Im Gegensatz zu exogenem Insulin sorgen Inselzellen für eine bessere physiologische Kontrolle des Blutzuckerspiegels und verringern so die häufigen Komplikationen selbst bei gut eingestelltem Diabetes erheblich. Leider überleben die Inselzellen nach der Transplantation nicht lange, so dass das Verfahren fast aufgegeben wurde. Mit der Entwicklung von ARA-290 könnte sich dies jedoch ändern. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass diese Peptide entzündliche Zytokine wie IL-6, IL-12 und TNF-α hemmen, was das Überleben der transplantierten Inselzellen deutlich verlängert [4].

Die Fähigkeit von ARA-290, der normalen Entzündungsreaktion entgegenzuwirken, scheint durch die Bindung des Peptids an den Gewebeschutzrezeptor (TPR) zustande zu kommen, der den Gewebeschutz verbessert und zur Modulation des Immunsystems beiträgt.EPO bindet ebenfalls an den TPR, hat aber viele kardiovaskuläre und blutbildende Nebenwirkungen, so dass es in vielen, wenn nicht sogar den meisten Fällen als therapeutischer Ansatz nicht zur Verfügung steht. Peptide wie ARA-290 binden an TPR, ohne einige der anderen Wirkungen von EPO zu fördern, und tragen so dazu bei, die Apoptose zu verringern und die Konzentration schädlicher Entzündungszytokine zu senken. Das Endergebnis ist ein Gewebeschutz und eine verbesserte Geweberegeneration. Beides führt zu einer geringeren Morbidität und Mortalität, einer schnelleren Wundheilung, einer geringeren Narbenbildung und einer schnellen funktionellen Erholung nach einer Verletzung [5].

Schutz des Gewebes

Studien an Mäusen haben gezeigt, dass ARA-290 das Überleben der transplantierten Inselzellen fördern kann, indem es die Aktivierung von Makrophagen hemmt. Seit vielen Jahren gilt die Behandlung von Diabetes durch die Transplantation gesunder insulinproduzierender Inselzellen als der heilige Gral der Endokrinologie. Im Gegensatz zu exogenem Insulin bieten Inselzellen eine bessere physiologische Kontrolle des Blutzuckerspiegels und verringern so die häufigen Komplikationen selbst bei gut eingestelltem Diabetes erheblich. Leider überleben die Inselzellen nach der Transplantation nicht lange, so dass das Verfahren fast aufgegeben wurde. Mit der Entwicklung von ARA-290 könnte sich dies jedoch ändern. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass diese Peptide entzündliche Zytokine wie IL-6, IL-12 und TNF-α hemmen, was das Überleben der transplantierten Inselzellen deutlich verlängert [4].

Die Fähigkeit von ARA-290, der normalen Entzündungsreaktion entgegenzuwirken, scheint durch die Bindung des Peptids an den Gewebeschutzrezeptor (TPR) zustande zu kommen, der den Gewebeschutz verbessert und zur Modulation des Immunsystems beiträgt.EPO bindet ebenfalls an den TPR, hat aber viele kardiovaskuläre und blutbildende Nebenwirkungen, so dass es in vielen, wenn nicht sogar den meisten Fällen als therapeutischer Ansatz nicht zur Verfügung steht. Peptide wie ARA-290 binden an TPR, ohne einige der anderen Wirkungen von EPO zu fördern, und tragen so dazu bei, die Apoptose zu verringern und die Konzentration schädlicher Entzündungszytokine zu senken. Das Endergebnis ist ein Gewebeschutz und eine verbesserte Geweberegeneration. Diese beiden Eigenschaften führen zu einer geringeren Morbidität und Mortalität, einer schnelleren Wundheilung, einer geringeren Narbenbildung und einer schnellen funktionellen Erholung nach einer Verletzung [5].

Immunsystem

TPR wird auf einer Vielzahl von Immunzellen exprimiert, darunter Makrophagen, dendritische Zellen, Mastzellen und Lymphozyten (insbesondere T-Zellen). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass ARA-290 und ähnliche Peptide an das TPR auf Immunzellen binden und deren Funktion direkt beeinflussen können.

Bei Makrophagen stimuliert ARA-290 die TPR, um die Ausscheidung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IL-6 deutlich zu verringern. Interessanterweise führt die Herabregulierung der Immunreaktion zwar in einigen Fällen zu einer verminderten Erregerbeseitigung, verringert aber den Schweregrad der Krankheit und trägt dazu bei, den Ausbruch langfristiger Krankheitsprozesse zu verhindern. Es hat sich auch gezeigt, dass die Aktivierung der TPR die Makrophagen-Chemokin-Sekretionswege einschränkt und dadurch die Infiltration von Entzündungszytokinen verringert, während die Rekrutierung von Gewebemakrophagen (ortsansässigen Makrophagen) in den Bereich der Verletzung gefördert wird. Das Endergebnis scheint eine verbesserte Gewebeheilung und geringere entzündliche Nebenwirkungen zu sein.

Andere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass ARA-290 dazu beitragen kann, die Antigenpräsentation durch dendritische Zellen zu verändern, wodurch die adaptive Immunität und damit die langfristige Resistenz gegen Krankheitserreger, denen der Körper ausgesetzt war, verändert wird. Auch wenn dies nach etwas sehr Schlechtem klingt, darf man nicht vergessen, dass die adaptive Immunität eine der Hauptursachen für die Abstoßung von Organen und Geweben nach einer Transplantation ist. Die Fähigkeit, diesen Prozess zu regulieren und fein abzustimmen, trägt dazu bei, die Abstoßung von Transplantaten - von Nieren- und Herztransplantaten bis hin zu Knochenmarkstransplantaten und experimentellen Transplantaten - zu minimieren [5], [6].

Modulatoren des Immunsystems wie ARA-290 sind vielseitig einsetzbar. Die vielleicht vielversprechendste ist die Colitis. Colitis kann die Folge einer Infektion oder chronischer Autoimmunerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sein. Derzeit beschränkt sich die Behandlung der Autoimmunkolitis auf injizierbare Medikamente mit zahlreichen Nebenwirkungen. Die Möglichkeit, Colitis mit selektiveren Immunmodulatoren zu behandeln, könnte das Leiden vieler Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen lindern [7].

Ein weiterer möglicher Ansatzpunkt für die immunmodulatorischen Wirkungen von ARA-290 ist die Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE). Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Verabreichung von ARA-290 die Konzentration von Autoantikörpern (d. h. ANA und Anti-dsDNA) unterdrückt, die Marker für die SLE-Diagnose und Indikatoren für die Schwere der Erkrankung sind. Darüber hinaus reduzierte ARA-290 Nierenschäden, die bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) häufig zur Morbidität und Mortalität beitragen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ARA-290 die erste wirklich zielgerichtete Therapie für SLE sein könnte [8].

Schmerzempfinden

Es ist seit langem bekannt, dass das Immunsystem eine Rolle bei der Schmerzwahrnehmung (Verletzungswahrnehmung) spielt, aber die Entwicklung von Effektormodulatoren für diesen Schmerzmechanismus war bisher schwierig. Insbesondere spielt das Immunsystem eine wichtige Rolle bei der Entstehung neuropathischer (nervenbezogener) Schmerzen (z. B. bei den Neuropathien, die bei Diabetes auftreten). Neuropathische Schmerzen sind bekanntermaßen schwer zu behandeln, aber Studien haben gezeigt, dass die Beeinflussung von IRRs (Innate Repair Receptors) die Entzündung reduzieren und neuropathische Schmerzen lindern kann. Es ist bekannt, dass ARA-290 auf diesen Rezeptor wirkt, aber neue Forschungsergebnisse legen nahe, dass es auch die Aktivität des TRPV1-Kanals hemmt. [TRPV1-Kanäle, die auch als Capsaicin-Rezeptoren bekannt sind, sind für die Wahrnehmung von Hitze und den damit verbundenen brennenden Schmerz verantwortlich, der häufig bei neuropathischen Erkrankungen auftritt. Die Fähigkeit von ARA-290, auf diesen Rezeptor zu wirken, macht es nützlich für die Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit Diabetes, Multipler Sklerose, Chemotherapie und Amputationen.

Der Verlust kleiner Nervenfasern ist eine Folge bestimmter Autoimmunkrankheiten, vor allem Tuberkulose und Diabetes. Diese auch als Small-Fiber-Neuropathie bezeichnete Erkrankung tritt auf, wenn die kleinen Fasern in der Haut, die für das Temperatur- und Schmerzempfinden verantwortlich sind, geschädigt werden. Die Symptome sind unterschiedlich stark ausgeprägt und können von einem Nadelstichgefühl bis hin zum Gefühl von Sand in den Schuhen oder Falten in den Socken reichen. Die Schmerzen sind in der Regel von kurzer Dauer, aber stark und können mehrmals am Tag auftreten. In den schlimmsten Fällen kann der Schmerz dauerhaft sein und äußert sich in der Regel als brennendes Gefühl. Studien mit Patienten, bei denen die kleinen Nervenfasern geschädigt sind, haben gezeigt, dass die Behandlung mit ARA-290 die Anzahl der kleinen Nervenfasern erhöht und die Schmerzen deutlich verringert. Dies deutet darauf hin, dass ARA-290 bei der Behandlung von Nervenschäden, die bei Erkrankungen wie Tuberkulose, Diabetes mellitus, Schilddrüsenfehlfunktion, Zöliakie, HIV und anderen Erkrankungen auftreten, wirksam sein könnte [10], [11].

Medikament für seltene Krankheiten

Im Jahr 2016 gab Araim Pharmaceuticals bekannt, dass die FDA dem Unternehmen den Orphan-Drug-Status zuerkannt hat, um die Wirksamkeit von täglich verabreichtem Cipinatid zur Behandlung von Patienten mit schmerzhafter tuberöser Neuropathie zu untersuchen. Ein Jahr später veröffentlichte der Chief Scientific Officer Michael Brines zusammen mit anderen eine Arbeit, in der die Vorteile von ARA-290 bei der Behandlung von Schmerzen der peripheren Nerven und kleinen Nervenfasern aufgezeigt wurden.

Nach Angaben von Dr. Brines und seinen Kollegen wird ARA-290 (Cibinetid) für die Verwendung in Phase-3-Studien zur Behandlung von Neuropathie vorbereitet. ARA-290 scheint sogar eine Rolle bei der Beschleunigung der Heilung beschädigter Wunden bei diabetischen Mäusen zu spielen, was darauf hindeutet, dass das Peptid dazu beitragen könnte, Amputationen und chronische Geschwüre zu vermeiden, an denen viele Diabetiker im späteren Leben leiden [12].

Verallgemeinerung

ARA-290 hat nicht nur wegen seines neuartigen Mechanismus zur Kontrolle neuropathischer Schmerzen viel Aufmerksamkeit erhalten, sondern auch wegen seiner immunmodulatorischen Eigenschaften, seiner Fähigkeit, die Wundheilung zu stimulieren, und als potenzielles Mittel zum Schutz des Gefäßsystems bei ischämischen Verletzungen. Der am weitesten fortgeschrittene Bereich der Forschung konzentriert sich auf die Fähigkeit von ARA-290, neuropathische Schmerzen zu beeinflussen. Das Peptid befindet sich derzeit in Phase-II- und Phase-III-Studien zur Behandlung von diabetischer Neuropathie bzw. nodulärer Neuropathie. Es besteht auch Interesse an der Verwendung des Peptids zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes sowie von Schmerzsyndromen im Zusammenhang mit multipler Sklerose, HIV, Zöliakie und anderen. Wachsendes Interesse besteht auch an der Verwendung von ARA-290 als potenzieller Krankheitsmodifikator bei entzündlichen Darmerkrankungen.

ARA-290 hat bei Mäusen minimale Nebenwirkungen, eine geringe orale und eine ausgezeichnete subkutane Bioverfügbarkeit gezeigt. Die Dosis pro Kilogramm bei Mäusen ist nicht für den Menschen bestimmt.ARA-290 wird von MOL Changes nur für die Ausbildung und wissenschaftliche Forschung und nicht für den menschlichen Verzehr verkauft. Kaufen Sie ARA-290 nur, wenn Sie ein lizenzierter Forscher sind.