Sedmelanotid (Markenname Imcivree®) ist ein zyklisches Octapeptid-Derivat und das wirksame und selektive Produkt der nächsten Generation Melanocortin-4-Rezeptor Agonist. Der Melanocortin-4-Rezeptor ist ein integraler Bestandteil des Zentralnervensystems Energiehomöostase Regulierungsnetzwerk.
Setmelanotid hat eine ähnliche Wirkung wie endogen menschlich Melanocortine (wie zum Beispiel α-Melanozyten-stimulierendes Hormon, α-MSH), aber es wurde entwickelt, um wesentlich wirksamer zu sein, selektiver und metabolisch stabiler als das Natürliche Ligand.
Es zeigt sehr niedrig an EC50 (halbmaximale wirksame Konzentrationen) für Mensch und Ratte MC4R–0,27 nM und 0.28 nM bzw, Dies spiegelt seine hohe Rezeptoraktivierungskraft wider.
Setmelanotid aktiviert intrazellulär Lager Signalübertragung durch Stimulation von Melanocortin-4-Rezeptoren, die in verschiedenen Teilen des Gehirns vorhanden sind, einschließlich der Hypothalamus, und reguliert somit den Appetit, Energieverbrauch und autonome Nervenaktivität, einschließlich Modulation der Blutdruckkontrolle durch Stimulierung präganglionärer Neuronen des sympathisches Nervensystem.
Aufgrund seiner überlegenen Rezeptorbindungseigenschaften, Es dient als wertvolles Werkzeug für Studien zu MC4R-akzessorische Proteine (z.B., MRAP2) Interaktion.
Im klinischen Umfeld, Setmelanotid wurde erfolgreich in ein therapeutisches Medikament umgesetzt, das sich auf die Behandlung seltener genetischer Fettleibigkeitssyndrome konzentriert, die auf Defekten im Leptin-Melanocortin-Signalweg zurückzuführen sind.
Es kehrt auch die medikamentenbedingte Gewichtszunahme um (z.B., Risperidon), wirkt entzündungshemmend Astrozyten, und kann synergistisch mit Stoffwechselinterventionen wie z Kalorieneinschränkung– All dies zeigt seinen hohen wissenschaftlichen Wert und seine potenzielle Anwendbarkeit in anderen Forschungsbereichen (wie zum Beispiel Fettleibigkeit, metabolisches Syndrom Und neuroendokrine Störungen).
Sequenz
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfidbrücke:Cys2-Cys8)
CAS-Nummer
920014-72-8
Molekulare Formel
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekulargewicht
694.91
Forschung zu Setmelanotid
1.MC4R Pathway und das MOA von Setmelanotid
MC4R ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor (GPCR) das hauptsächlich im Zentralnervensystem zum Ausdruck kommt, insbesondere innerhalb einiger Kerne des Hypothalamus.
Diese Bereiche stellen die zentralen Stellen für die Wahrnehmung von Stoffwechselsignalen und die Steuerung des Fressverhaltens und des Energiehaushalts dar.
Unter physiologischen Bedingungen, Dieser MC4R-Weg ist an der Hemmung des Appetits und der Stimulierung des Energieverbrauchs beteiligt.
Dieser Signalweg wird normalerweise durch das α-Melanozyten-stimulierende Hormon stimuliert (α-MSH, A POMC Derivat) produziert von POMC-Neuronen im bogenförmiger Kern.
Die Aktivierung von MC4R durch α-MSH induziert eine Kaskade nachgeschalteter Signale, die den Appetit und die Nahrungsaufnahme unterdrücken.
Aber wenn es Mutationen im POMC-Gen gibt, die die α-MSH-Synthese verhindern, MC4R bleibt „inaktiv“, da es durch seine endogenen Liganden keine Aktivierung erhält.
Diese Signalstörung führt zu pathologischen, unkontrollierter Appetit und daraus resultierende krankhafte Fettleibigkeit.
Vor Setmelanotide war die Wirkstoffentdeckung für den MC4R-Weg bekanntermaßen schwierig.
Frühe nicht-selektive MC4R-Agonisten lösten unerträgliche Nebenwirkungen wie Hautpigmentierung und sexuelle Dysfunktion aus, indem sie gleichzeitig andere stimulierten Melanocortin-Rezeptoren (d.h., MC1R, MC3R, und MC5R).
Das Entwicklungsziel von Setmelanotid war unkompliziert: um eine hohe Selektivität für MC4R zu erreichen, um seine Wirkung sowohl bei der Appetitunterdrückung als auch bei einem erhöhten Energieverbrauch zu optimieren und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Bindung außerhalb des Ziels zu minimieren.
Der inhärente Kernmechanismus des exogenen MC4R-Agonisten Setmelanotid besteht darin, als Ersatz für α-MSH zu fungieren, direkte Stimulation des MC4R, um die Pathophysiologie vorgelagert zu korrigieren und dieses kritische Signal für den Energiehaushalt wiederherzustellen.
Die molekularen und zellulären Wirkungen von Setmelanotid führen letztendlich zu tiefgreifenden systemischen physiologischen Reaktionen.
Durch die Stimulierung von MC4R-Neuronen an wichtigen Stellen im gesamten Gehirn wie dem Hypothalamus PVN, Setmelanotid ist in der Lage:
Studien zu Adipositas und seltenen genetischen Adipositas-Syndromen: Setmelanotid ist ein wesentliches Instrument zur Untersuchung der Funktion des MC4R-Signalwegs.
Noch bemerkenswerter, Es hat sich als wirksam bei der Behandlung seltener genetischer Formen von Fettleibigkeit aufgrund eines POMC-Mangels erwiesen, LEPR oder PCSK1 und schwere früh einsetzende Fettleibigkeit aufgrund von Mutationen im MC4R-Signalweg umkehren.
Setmelanotid stellt die Funktion der Regulierung des Energiehaushalts wieder her, indem es den MC4R-Signalweg aktiviert, was zu einem erheblichen Gewichtsverlust führt, verminderter Hunger, und Verbesserung der Stoffwechselparameter.
2.Regulierung der Entzündungsfunktion
Studien mit Setmelanotid in Astrozyten haben gezeigt, dass es eine besondere entzündungshemmende Funktion hat.
Bei proinflammatorischer Wirkung Zytokin (TNF-α/IFN-γ)–aktivierte Astrozyten, Setmelanotid kann die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs drastisch unterdrücken und die Sekretion entzündungsfördernder Stoffe verringern Chemokine (wie zum Beispiel CCL2 Und CXCL10).
Abgesehen von der Hemmung der Entzündung, Setmelanotid regt außerdem Astrozyten zur Sekretion von Zytokinen an IL-6 Und IL-11 das fördern kann Makrophagenpolarisation in einen entzündungshemmenden Phänotyp umwandeln (Typ M2).
3.Steigerung der Energieausgaben
Zusätzlich zur direkten Reduzierung der Nahrungsaufnahme (Verbrauch), Setmelanotid erhöht auch den Energieverbrauch im Ruhezustand (REE).
Es ist, als würde man den Stoffwechselschalter des Körpers umlegen, Dadurch kann es auch im Ruhezustand Kalorien verbrennen, als ob es beim Training der Fall wäre.
Setmelanotid führte zu einem starken Anstieg Grundumsatz (BMR) und aktiver Energieverbrauch (AEA) , Dies führt zu einer schnellen Gewichtsreduktion bei adipösen Mausmodellen (z.B., das Magel2-Null-Syndrom-Modell).
Der respiratorische Quotient (RER) nimmt bei Tieren nach der Behandlung ab, Dies weist darauf hin, dass der Körper von der Kohlenhydrat- auf die Fettoxidation umschaltet, notwendig für den Abbau von Leber und gespeichertem Fett.
Energieverbrauch im Ruhezustand (REE) wurde erhöht um 6.4% mit Setmelanotid in einer Phase-III-Studie an gesunden adipösen Probanden, während einer relativ kurzen Behandlungsdauer von 72 Std. (111 kcal/24 Std).
Das bedeutet, dass der Körper des Patienten zusätzliche Kalorien verbrennt, ohne jegliche Ernährungsumstellung.
4.Verbesserte Stoffwechselgesundheit
Setmelanotid führte nicht nur zu einem Gewichtsverlust, sondern zeigte auch eine Umkehrung von durch Fettleibigkeit verursachten Stoffwechselerkrankungen, einschließlich Lebersteatose und Insulinresistenz.
Die Behandlung mit Setmelanotid reduzierte nicht nur das Gewicht, aber auch reduzierter Leberfettgehalt, und Leberschäden.
Dies ist nicht nur eine Auswirkung des Gewichtsverlusts, sondern eine direkte Verbesserung der Leberfunktion.
Gleichzeitig, Der Nüchtern-Insulinspiegel der Patienten sank mit der Verbesserung der Insulinresistenz deutlich, Dies spiegelt einen verbesserten Zustand des Glukosestoffwechsels wider.
Als die Fettmasse abnahm, Serumspiegel von Leptin fiel auch.
Es wird allgemein angenommen, dass dies ein Indikator für eine bessere Stoffwechselgesundheit ist – Denn zu hohe Leptinwerte deuten häufig auf Fettleibigkeit und Insulinresistenz hin.
Echtheitszertifikat
HPLC
MS
