Liraglutid

Insulinotrope Wirkungen von GLP-1 im Darm

Laut Dr. Holst ist die vielleicht wichtigste Rolle von GLP-1 das sogenannte "Enteroglukagon". Glucagon ist eine Gruppe von Stoffwechselhormonen, die vom Magen-Darm-Trakt freigesetzt werden und eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken, und GLP-1 ist nachweislich eines der beiden wichtigsten Hormone, die die Wirkung von Glucagon in Nagetiermodellen stimulieren (das andere ist GIP). Obwohl die zirkulierenden GIP-Spiegel etwa 10-mal höher sind als die von GLP-1, gibt es Hinweise darauf, dass GLP-1 das wirksamere der beiden Moleküle ist, vor allem wenn der Blutzuckerspiegel recht hoch ist.

GLP-1 receptors have been found on the surface of pancreatic beta cells, suggesting that GLP-1 directly stimulates the cytosolic action of insulin in the pancreas. When used in combination with sulfonylureas, GLP-1 has been shown to promote insulin secretion sufficiently to cause mild hypoglycemia in up to 40% of subjects, and, of course, increased insulin secretion is associated with a number of trophic effects, including increased protein synthesis, decreased protein catabolism, and increased uptake of amino acids by skeletal muscle.

GLP-1 und Beta-Zytoprotektion

Studies in animal models have shown that GLP-1 stimulates the growth and proliferation of pancreatic β-cells and may stimulate the differentiation of new β-cells into progenitor cells in the pancreatic ductal epithelium. Studies have also shown that GLP-1 inhibits β-cell apoptosis, and overall, these effects shift the usual balance of β-cell growth and death toward growth, suggesting that the peptide may be useful in treating diabetes and protecting the pancreas from damage that compromises β-cells.

In einer besonders überzeugenden Studie wurde gezeigt, dass GLP-1 den Tod von β-Zellen hemmt, der durch erhöhte Konzentrationen von Entzündungszytokinen verursacht wird. Mausmodelle für Typ-1-Diabetes deuten sogar darauf hin, dass GLP-1 die Inselzellen vor der Zerstörung schützt und möglicherweise sogar nützlich ist, um das Auftreten von Typ-1-Diabetes zu verhindern.

GLP-1 und Appetit

Studien an Mäusen haben gezeigt, dass die Injektion von GLP-1 und seinem Analogon, GLP-1, in das Gehirn von Mäusen den Drang zu essen reduziert und die Nahrungsaufnahme unterdrückt. Es scheint, dass GLP-1 tatsächlich das Sättigungsgefühl verbessert, wodurch das Sättigungsgefühl gesteigert und der Hunger indirekt verringert wird. Jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass die zweimal tägliche Verabreichung eines GLP-1-Rezeptor-Agonisten an Mäuse zu einer allmählichen linearen Gewichtsabnahme führt. Über einen langen Zeitraum ging dieser Gewichtsverlust mit einer signifikanten Verbesserung der kardiovaskulären Risikofaktoren und einer Senkung des glykosylierten Hämoglobinspiegels einher, die als Surrogatmarker für den Schweregrad des Diabetes und die Qualität der durch die Behandlung erreichten Blutzuckerkontrolle dienen.

Mögliche kardiovaskuläre Vorteile von GLP-1

It is now known that GLP-1 receptors are distributed throughout the heart and in some cases improve cardiac function by increasing heart rate and decreasing left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), the latter of which may not seem like much, but elevated LVEDP has been associated with left ventricular hypertrophy, cardiac remodeling, and ultimately heart failure.

Recent evidence even suggests that GLP-1 may play a role in reducing the overall damage caused by heart attacks. The peptide appears to improve myocardial glucose uptake, thereby helping cardiomyocytes in an ischemic state to receive the nutrients they need to continue functioning and avoid programmed cell death. The increase in glucose uptake in these cells appears to be independent of insulin.

Massive infusions of GLP-1 to dogs have been shown to improve left ventricular function and reduce systemic vascular resistance. The latter effect may help lower blood pressure and relieve cardiac stress, which in turn may help reduce the long-term consequences of hypertension, such as left ventricular remodeling, vascular thickening, and heart failure. Dr. Holst said that administration of GLP-1 after cardiac injury “consistently improves myocardial performance in experimental animal models and in patients.”

GLP-1 und das Gehirn

Es gibt einige Hinweise darauf, dass GLP-1 das Lernen verbessern und die Neuronen vor neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit schützen kann. Eine Studie zeigte, dass GLP-1 das assoziative und räumliche Lernen bei Mäusen verbessern und sogar Lerndefizite bei Mäusen mit bestimmten genetischen Defekten beheben kann. Bei Ratten mit einer Überexpression von GLP-1-Rezeptoren in bestimmten Hirnregionen waren Lern- und Gedächtnisleistungen deutlich besser als bei normalen Kontrollpersonen.

Andere Studien an Mäusen haben gezeigt, dass GLP-1 dazu beiträgt, exzitotoxische neuronale Schäden zu verhindern und in einem neurodegenerativen Rattenmodell vollständig vor der durch Glutamat ausgelösten Apoptose zu schützen. Das Peptid stimulierte sogar das Neuritenwachstum in kultivierten Zellen. Die Forscher hoffen, dass weitere Studien über GLP-1 zeigen werden, wie es eingesetzt werden kann, um bestimmte neurodegenerative Krankheiten zu stoppen oder umzukehren.

Interessanterweise haben GLP-1 und sein Analogon Exendin-4 in Mausmodellen gezeigt, dass sie den Gehalt an β-Amyloid im Gehirn sowie an β-Amyloid-Vorläuferproteinen in den Neuronen reduzieren. β-Amyloid ist ein Hauptbestandteil der Plaques, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden, und obwohl Plaques nicht unbedingt als Ursache der Krankheit bekannt sind, korrelieren sie mit dem Schweregrad der Krankheit. Ob die Verhinderung der Anhäufung von Beta-Amyloid die Auswirkungen der Alzheimer-Krankheit verhindert, bleibt abzuwarten, aber die Studie bietet zumindest einen verlockenden Hinweis darauf, wie Wissenschaftler in das Fortschreiten der leichten kognitiven Beeinträchtigung bis hin zur ausgewachsenen Alzheimer-Krankheit eingreifen könnten.