PE22-28

Was ist TREK-1?

Der wichtigste Rezeptor, an den Spadin und PE-22-28 binden, ist TREK-1, ein zweipoliger Kaliumkanal, der von vielen verschiedenen Molekülen reguliert wird. Er gehört zu einer großen Familie von bipolaren Kaliumkanälen, die für die Regulierung der neuronalen Erregbarkeit wichtig sind. TREK-1 kommt insbesondere in Gehirnregionen vor, die Emotionen, Gedächtnis und Lernen kontrollieren. Zu diesen Regionen gehören der präfrontale Kortex, die Amygdala und der Hippocampus. Die Stimulierung der TREK-1-Aktivität verringert die neuronale Erregbarkeit, während die Verringerung der TREK-1-Funktion die Erregbarkeit erhöht und die Wahrscheinlichkeit von depolarisierenden Ereignissen steigert. Durch die Verringerung der neuronalen Erregbarkeit kann TREK-1 dazu beitragen, Exzitotoxizität zu verhindern.

Depression

Studien an Depressionsmodellen bei Mäusen haben gezeigt, dass PE-22-28 die Depressionssymptome wirksamer und mit weniger Nebenwirkungen beseitigt als jede derzeit verwendete Behandlung. In der Tat hat sich gezeigt, dass PE-22-28 die Depression in nur 4 Tagen lindert, ohne Nebenwirkungen auf andere Funktionen, die von TREK-1-Kanälen kontrolliert werden.

Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass Patienten mit Depressionen und anderen affektiven Störungen einen kleineren Hippocampus (geringeres Volumen) haben. Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass die langfristige Verabreichung klassischer Antidepressiva (selektive 5-HT- oder Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer) die Neurogenese im Hippocampus erwachsener Nagetiere fördert und zu einer Zunahme des Volumens des Hippocampus führt.PE-22-28 Die Fähigkeit, diesen Volumenverlust durch die Stimulierung der Neurogenese rückgängig zu machen, deutet darauf hin, dass sie den eigentlichen Ursachen der Depression entgegenwirkt, und könnte dazu beitragen, das Fehlen einiger der zugrundeliegenden physiologischen Signalwege bei Depressionen zu erhellen.

Die Tatsache, dass Spadin und PE-22-28 keine Nebenwirkungen verursachen, ist ebenso wichtig wie die Rolle dieser Peptide. Die derzeitige Behandlung von Depressionen hat viele bekannte Nebenwirkungen, die von Selbstmord bis hin zu Veränderungen der Libido und kognitiven Problemen reichen. Tatsächlich sind Nebenwirkungen der Hauptgrund dafür, dass Menschen die Einnahme von Antidepressiva abbrechen und selbst nach einer Verschlimmerung ihrer Depression nur ungern zu ihnen zurückkehren. Selbst Ketamin, ein neuerdings als potenziell schnell wirkendes Medikament zur Behandlung von Depressionen angepriesenes Mittel, hat viele Nebenwirkungen, darunter Delirium, Halluzinationen, Muskelzittern, Bluthochdruck und erhöhte Herzfrequenz. Daher zögern Ärzte, Ketamin bei Depressionen einzusetzen, da es trotz seines raschen Wirkungseintritts eine Vielzahl und Schwere von Nebenwirkungen hat.

Zunächst gab es Bedenken, dass Spadin auch eine Reihe von Nebenwirkungen verursacht, da TREK-1-Rezeptoren mit Schmerzempfindlichkeit, Krampfanfällen und Myokardischämie in Verbindung gebracht werden. Es wurde auch befürchtet, dass Spadin und PE-22-28 die Ströme in den TREK-2-, TRAAK-, TASK- und TRESK-Kanälen hemmen könnten, was zu weiteren Nebenwirkungen führen würde. Studien an Mäusen haben jedoch gezeigt, dass keine derartigen Nebenwirkungen beobachtet wurden, und tatsächlich hat PE-22-28 eine der geringsten Nebenwirkungen aller bestehenden oder experimentellen Depressionsbehandlungen.

Depression nach einem Schlaganfall

Die Depression nach einem Schlaganfall (PSD) ist eine häufige Erkrankung nach einer zerebralen Ischämie und ist mit der Standardtherapie besonders schwer zu behandeln. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass eine Überexpression von TREK-1 ein ursächlicher Faktor für diese Erkrankung sein könnte. In experimentellen Mausmodellen kann die Verwendung von SSRI-Antidepressiva sowie von TREK-1-Blockern wie Spadin diese Hochregulierung hemmen oder umkehren. Natürlich brauchen SSRIs länger, um zu wirken, und haben viele Nebenwirkungen. Dies deutet darauf hin, dass sich PE-22-28 in künftigen Studien zur Behandlung von PSD als wirksam erweisen könnte.

Neurogenese

Die Fähigkeit von Antidepressiva, die Neurogenese im Hippocampus zu stimulieren, ist erwiesen. Studien mit PE-22-28 haben gezeigt, dass dieses Peptid die gleiche Funktion erfüllen kann, allerdings für eine kürzere Dauer. Studien an Mäusen haben gezeigt, dass PE-22-28 die Neurogenese und Synaptogenese bereits nach vier Tagen erhöht. Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass PE-22-28 die Zahl der BrdU-positiven Zellen (ein exogener Marker, der in die DNA eingearbeitet ist und zum Nachweis der Replikation verwendet wird) im Hippocampus ungefähr verdoppelt. Im Falle der Synaptogenese scheint PE-22-28 die Rate der Synapsenbildung zu verdoppeln.

Ein weiterer Hinweis darauf, dass PE-22-28 die Zellteilung im Gehirn fördert, ist der Anstieg von CREB (cAMP-responsive element-binding protein), einem Transkriptionsfaktor, der an der neuronalen Plastizität, der Gedächtnisbildung und der Entwicklung des räumlichen Gedächtnisses beteiligt ist, nach Verabreichung von PE-22-28. Studien über die Alzheimer-Krankheit haben eine Herunterregulierung von CREB gezeigt, und Wissenschaftler suchen seit langem nach einem Medikament, das CREB als Mittel zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit verstärkt. PE-22-28 wird aktiv auf seine Fähigkeit untersucht, die Symptome der Alzheimer-Krankheit zu verhindern und umzukehren.

Der Hippocampus spielt zwar eine wichtige Rolle bei Depressionen, ist aber auch eine Schlüsselstruktur für Lernen und Gedächtnis. Es handelt sich um eine sehr verformbare Struktur, die Studien zufolge durch eine Vielzahl von Verletzungen geschädigt werden kann. Der Hippocampus wird mit Erkrankungen wie Depression, Angstzuständen und Alzheimer in Verbindung gebracht. Die Verbesserung seiner Regenerationsfähigkeit nach Verletzungen könnte zur Behandlung vieler dieser Krankheiten beitragen. Insbesondere die Rolle des Hippocampus bei Lernen, Gedächtnis und räumlicher Navigation lässt vermuten, dass PE-22-28 oder ähnliche TREK-1-Antagonisten ein wirksames Mittel zur Förderung der Intelligenz sein könnten.

In Tiermodellen wurde inzwischen allgemein nachgewiesen, dass die Ausschaltung von TREK-1-Kanälen zu einer Katastrophe führt. In einem früheren Mausmodell erhöhte der Knockout von TREK-1 die Wahrscheinlichkeit von Krampfanfällen erheblich und reduzierte die normale Fähigkeit dieses zweipoligen Kaliumkanals, Neuronen vor Exzitotoxizität zu schützen. Etwas überraschend war, dass weder Spadin noch PE-22-28 die Anfallsaktivität verstärkten. Interessanterweise waren Mäuse, die mit Spadin behandelt wurden, widerstandsfähiger gegen generalisierte Anfälle. PE-22-28 hatte eine tiefgreifendere Schutzwirkung als Spadin.

Funktion der Muskeln

Mehrere Studien haben gezeigt, dass TREK-1 eine wichtige Rolle bei der Fähigkeit der Muskeln spielt, auf mechanische Reize zu reagieren. Insbesondere scheint die Blockade von TREK-1 die Kontraktionsfähigkeit des Muskelgewebes zu erhöhen, während die Aktivierung des Kanals die Muskelentspannung zu fördern scheint. Dieser besondere Aspekt der TREK-1-Kanäle befindet sich zwar noch im Anfangsstadium der Forschung, gewinnt aber zunehmend an Bedeutung. Es ist zu hoffen, dass das Verständnis der Rolle von Molekülen wie PE-22-28 bei der Muskelkontraktion und -entspannung nicht nur neue therapeutische Möglichkeiten für Störungen wie die myogene Blasenfunktionsstörung bieten wird, sondern auch neue Wege zum Verständnis der Physiologie der Muskelleistung eröffnet.