SS-31

Verbesserung der Mitochondrien

Primäre mitochondriale Erkrankungen (PMD) sind eine der häufigsten Erbkrankheiten der Welt. Sie werden durch eine Funktionsstörung des mitochondrialen Energieproduktionsapparats verursacht. Die Symptome sind je nach Krankheitsform sehr unterschiedlich, aber am ehesten sind die Organsysteme betroffen, die einen hohen Energiebedarf haben (z. B. Nervensystem, Herz, Nieren usw.). Muskelbeteiligung und Belastungsintoleranz sind bei mitochondrialen Erkrankungen fast immer gegeben. Zu den häufigen Symptomen gehören leichte Ermüdbarkeit, Belastungsunverträglichkeit und Krampfanfälle.

Ein Hauptmerkmal von PMD und mitochondrialen Erkrankungen im Allgemeinen ist die gestörte Produktion von ATP, das als Energiewährung der Zelle dient und für fast alle Zellfunktionen notwendig ist. Die Stabilisierung der ATP-Produktion im Zusammenhang mit mitochondrialen Erkrankungen ist seit langem ein Ziel der medizinischen Gemeinschaft. Mit der Entwicklung von SS-31 könnte dieses Ziel endlich erreicht worden sein.

Der erste Nachweis, dass SS-31 die Energieproduktion bei PMD wiederherstellen kann, stammt aus Tierstudien. In dieser Studie wurde Mäusen mit Nieren-Ischämie-Perfusionsschäden, einer nicht genetisch bedingten Ursache für mitochondriale Erkrankungen, SS-31 injiziert, ein Peptid, das die Nierenstrukturen schützt, die Wiederherstellung der ATP-Produktion beschleunigt und den Zelltod und die Nekrose in den Nieren reduziert. Nachfolgende Studien an Mäusen haben gezeigt, dass SS-31 mit Cardiolipin in der inneren Mitochondrienmembran interagiert, und lassen vermuten, dass das Peptid die Symptome der Mitochondrienerkrankung unabhängig von der Ursache reduziert. Es gibt auch Hinweise darauf, dass es die altersbedingte mitochondriale Dysfunktion verbessern kann. Aufgrund dieser Erkenntnisse war es relativ einfach, die FDA davon zu überzeugen, SS-31 den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden zu gewähren und den Weg für klinische Versuche zu ebnen.

In Phase-II-Studien am Menschen verbesserte SS-31 die motorischen Leistungen nach nur 5 Tagen Behandlung und zeigte keine Sicherheitsbedenken oder signifikante Nebenwirkungen [5]. Leider konnte die Phase-III-Studie keine überzeugenden Beweise für den klinischen Nutzen von SS-31 liefern. Es gibt jedoch gute Gründe für die Annahme, dass die Endpunkte der Studie einfach ungeeignet waren und dass weitere Arbeiten dazu führen werden, dass das Peptid für die Behandlung bestimmter mitochondrialer Störungen zugelassen wird. Dr. Bruce Cohen, Direktor des Center for Neurodevelopmental Sciences am Akron Children's Hospital, sagte, dass die Ergebnisse der letzten klinischen Phase-II-Studie sehr ermutigend gewesen seien, so dass es jetzt nicht an der Zeit sei, aufzugeben. Stattdessen stellt er fest, dass SS-31 das Interesse an diesem speziellen Gebiet wecken und andere große pharmazeutische Studien auf den Plan rufen sollte [7]. Dies scheint bereits geschehen zu sein, denn das Unternehmen, das SS-31 zuerst in die klinische Erprobung gebracht hat, plant weitere Studien mit SS-31-Derivaten sowie Studien zur Untersuchung anderer mit SS-31 behandelter Endpunkte.

Bislang wird SS-31 bei einer Reihe unterschiedlicher menschlicher Erkrankungen und in verschiedenen Versuchsmodellen getestet. Das Peptid gilt als sicher für die Anwendung am Menschen, so dass Ärzte es auch im Rahmen von Ausnahmeregelungen für Patienten verschreiben können, für die es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten gibt. In naher Zukunft könnte das Peptid in der Schulmedizin zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt werden, aber schon jetzt steht es denjenigen zur Verfügung, die es benötigen, während die klinischen Studien noch laufen.

Ischämie.

Die vielleicht überzeugendste sekundäre Anwendung von SS-31 ist die Behandlung von Herzversagen. Es ist seit langem bekannt, dass eine Herzinsuffizienz zu negativen Veränderungen der mitochondrialen Funktion führt und dass diese Veränderungen eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz in einer destruktiven zyklischen Weise verursachen. Studien an menschlichem Herzgewebe, das mit SS-31 behandelt wurde, haben signifikante Verbesserungen des mitochondrialen Sauerstoffflusses und der Aktivität bestimmter Komponenten, die an der ATP-Produktion beteiligt sind, gezeigt. Diese spezielle Studie wurde jedoch so durchgeführt, dass eine Reorganisation des Kardiolipins ausgeschlossen wurde, was darauf hindeutet, dass SS-31 möglicherweise einen zweiten Wirkmechanismus auf die mitochondriale Funktion hat, der noch erforscht werden muss [4]. Dieser Befund wurde in einer Reihe von Studien wiederholt, was die Idee untermauert, dass SS-31 nicht nur durch Kardiolipin-Interaktionen zur Wiederherstellung der ATP-Produktion beiträgt. Die Fähigkeit des Peptids, die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies zu verändern und die mitochondriale Funktion bei akuter und langfristiger Anwendung zu verbessern, wird derzeit aktiv untersucht.

So haben beispielsweise Studien an Hunden gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit SS-31 die linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz verbessert. Messungen der mitochondrialen Atmung und der maximalen ATP-Synthese in dieser Studie korrelierten stark mit der Gesamtverbesserung der linksventrikulären Funktion, was darauf hindeutet, dass SS-31 eine wirksame Langzeitbehandlung zur Verbesserung der Energiedynamik und zur Verringerung des kardialen Remodelings bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz sein könnte.

Studien, die den Einsatz von SS-31 bei einem ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (Herzinfarkt) untersuchten, ergaben, dass das Peptid die HtrA2-Konzentration, ein Maß für die Kardiomyozyten-Apoptose, erheblich reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass SS-31 während eines akuten Herzinfarkts nützlich sein könnte, um das Ausmaß der Schäden zu verringern und das Herzgewebe zu schützen.

Diabetes

Diabetes mellitus, obwohl scheinbar einfach durch eine unzureichende Insulinsekretion oder -funktion verursacht, ist in Wirklichkeit eine komplexe Krankheit mit vielfältigen pathophysiologischen Erscheinungsformen. In den letzten Jahren hat das Interesse an der Rolle mitochondrialer Schäden bei der Krankheitsentstehung, insbesondere bei Typ-2-Diabetes, zugenommen. Die Behandlung der mitochondrialen Dysfunktion wäre daher eine Möglichkeit, einige der langfristigen Folgen von Diabetes, wie z. B. die oxidative Schädigung der kleinen Blutgefäße, zu lindern. In einer am Menschen durchgeführten Studie wurde nach Verabreichung von SS-31 eine signifikante Verringerung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass SS-31 dazu beitragen kann, die oxidativen Schäden zu verringern, die typischerweise mit einer mitochondrialen Dysfunktion einhergehen, und somit das Fortschreiten der mikrovaskulären Erkrankung bei Typ-2-Diabetes verlangsamen oder aufhalten kann. Diese Hypothese wird auch durch die in derselben Studie gewonnenen Erkenntnisse gestützt, dass SS-31 die SIRT1-Konzentration erhöht, die mit einer verbesserten Insulinempfindlichkeit und einem Rückgang der Entzündungen bei Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht wird.

Verringerung der Entzündung

In den oben genannten Abschnitten geht es um Entzündungen und die Fähigkeit von SS-31, diese zu verringern. Insbesondere scheint SS-31 ein wirksamer Regulator reaktiver Sauerstoffspezies (freier Radikale) zu sein und hilft daher, schweren oxidativen Stress zu reduzieren, der durch langfristige Krankheiten wie Diabetes und Herzerkrankungen verursacht wird. Zellkulturstudien haben gezeigt, dass SS-31 Entzündungen und oxidativen Stress reduziert, indem es die Expression von FIS1, einem mitochondrialen Protein, das für das Wachstum und die Teilung der Mitochondrien wichtig ist, verringert. Erhöhte FIS1-Werte wurden bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen sowie bei einer Reihe von Krebsarten beobachtet und wurden als Beweis für eine Störung der mitochondrialen Teilung als Folge von Funktionsstörungen und Entzündungen angesehen.

Es gibt zahlreiche Belege aus Mausmodellen, dass SS-31 die Werte des Entzündungszytokins CD-36 senkt, die Expression von aktiviertem MnSOD verringert, die Funktion der NADPH-Oxidase hemmt und NF-kappaB p65 hemmt. All dies sind Kennzeichen eines hohen oxidativen Stresses, so dass eine Senkung ihrer Werte auf eine Verringerung der Produktion freier Radikale und eine Verbesserung des Entzündungszustandes der Zellen schließen lässt. Insbesondere die Expression von NF-kappaB steht in engem Zusammenhang mit zellulären Entzündungen und ist bei einer Reihe von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen chronisch aktiv. Bei SS-31 werden die Mitochondrien nicht durch das Inflammasom aktiviert, d. h. sie wechseln nicht von einer überwiegenden ATP-Produktion zu einer überwiegenden ROS-Produktion.