Sedmelanotide (anarana marika Imcivree®) dia derivative octapeptide cyclic ary ny taranaka manaraka mahery sy mifantina melanocortin-4 receptor agonista. Ny receptor melanocortin-4 dia ampahany manan-danja amin'ny rafi-pitatitra foibe angovo homeostasis tambazotra mifehy.
Setmelanotide dia mitovy amin'ny hetsika endogenous OLONA melanocortins (toy ny α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH), fa novolavolaina mba ho mahery lavitra, fifantenana sy metabolika stable noho ny voajanahary ligand.
Mampiseho ambany dia ambany EC50 (afa-tsy afa-tsy concentrations mahomby) ho an'ny olombelona sy ny voalavo MC4R-0.27 nM ary 0.28 nM avy, amin'izany dia maneho ny heriny fampahavitrihana avo lenta.
Setmelanotide dia manetsika ny intracellular cAMP famantarana amin'ny alalan'ny fanentanana ny melanocortin-4 receptors hita any amin'ny faritra samihafa ao amin'ny atidoha, anisan'izany ny hypothalamus, ary noho izany dia mandrindra ny fahazotoan-komana, Ny fandaniana angovo sy ny asa nerveuse autonomic ao anatin'izany ny fanovana ny fanaraha-maso ny tosidra amin'ny alàlan'ny fanentanana ny neurons preganglionic amin'ny sympathetic nerveuses.
Noho ny fananany mamatotra receptor ambony, Izy io dia fitaovana sarobidy ho an'ny fandalinana ny MC4R-proteinina fanampiny (oh., MRAP2) fifandraisana.
Amin'ny toe-javatra klinika, Setmelanotide dia nadika tamim-pahombiazana ho fanafody fitsaboana mifantoka amin'ny fitsaboana aretina tsy fahita firy amin'ny matavy loatra vokatry ny lesoka amin'ny lalan'ny leptin-melanocortin..
Izy io koa dia mamadika ny fitomboan'ny lanja vokatry ny zava-mahadomelina (oh., risperidone), dia manana fiantraikany anti-inflammatoire amin'ny astrocytes, ary mety miasa synergistically miaraka amin'ny fitsabahana metabolika toy ny famerana kaloria- izany rehetra izany dia mampiseho ny lanjany ara-tsiansa avo lenta sy ny azo ampiharina amin'ny sehatry ny fikarohana hafa (toy ny matavy loatra, metabolic syndrome SY aretina neuroendocrine).
filaharana
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-Ny-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Tetezana disulfida:Cys2-Cys8)
CAS laharana
920014-72-8
Formula molekiola
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Lanja molekiola
694.91
Fikarohana momba ny Setmelanotide
1.MC4R Pathway and the MOA of Setmelanotide
MC4R dia a G proteinina miaraka amin'ny receptor (GPCR) izay miseho indrindra ao amin'ny rafi-pitatitra foibe, indrindra ao anatin'ny nokleary vitsivitsy amin'ny hypothalamus.
Ireo faritra ireo dia maneho ny toerana fototra ho an'ny fahatsapana metabolika sy ny fanaraha-maso ny fitondran-tena sy ny fifandanjana angovo.
Amin'ny toe-javatra ara-batana, ity lalana MC4R ity dia mandray anjara amin'ny fampihenana ny fahazotoan-komana sy ny fanentanana ny fandaniana angovo..
Amin'ny ankapobeny, io lalana io dia entanin'ny hormone α-melanocyte-stimulating (α-MSH, ny POMC derivative) novokarin'ny neurons POMC ao amin'ny arcuate nucleus.
Ny fampahavitrihana ny MC4R avy amin'ny α-MSH dia mandrisika ireo famantarana midina izay manakana ny fahazotoan-komana sy ny fihinanana sakafo..
Saingy raha misy fiovana ao amin'ny fototarazo POMC izay manakana ny synthesis α-MSH, Ny MC4R dia hijanona ho "tsy mavitrika" satria tsy mahazo fampahavitrihana avy amin'ny ligand endogenous.
Ity fikorontanana famantarana ity dia miteraka pathological, fahazotoan-komana tsy voafehy sy matavy loatra.
Ny fahitana zava-mahadomelina ho an'ny lalan'ny MC4R dia nalaza ho sarotra talohan'ny Setmelanotide.
Ny agonista MC4R tsy voafantina tany am-boalohany dia niteraka voka-dratsy tsy azo leferina toy ny pigmentation amin'ny hoditra sy ny tsy fahampian'ny firaisana ara-nofo amin'ny alàlan'ny fanentanana hafa. melanocortin receptors (i.e., MC1R, MC3R, sy MC5R).
Ny tanjon'ny fampandrosoana an'i Setmelanotide dia mahitsy: mba hahatratrarana ny fifantenana avo lenta ho an'ny MC4R mba hanamafisana ny fiantraikany eo amin'ny fanafoanana ny filan'ny nofo sy ny fandaniana angovo ary ny fampihenana ny voka-dratsiny mifandraika amin'ny fatorana tsy misy tanjona.
Ny rafitra fototry ny agonista MC4R exogenous Setmelanotide dia ny hisolo toerana ny α-MSH., manentana mivantana ny MC4R mba hanitsiana ny pathophysiology ambony sy hamerenana ity famantarana manan-danja ity ho an'ny fifandanjana angovo..
Ny fiantraikan'ny molekiola sy ny selan'ny Setmelanotide amin'ny farany dia mandika amin'ny valiny ara-batana lalina.
Amin'ny famporisihana ny neuron MC4R amin'ny toerana manan-danja manerana ny atidoha toy ny hypothalamus PVN, Setmelanotide dia afaka:
Fianarana momba ny aretina matavy loatra sy tsy fahita firy: Setmelanotide dia fitaovana tena ilaina amin'ny fandalinana ny fiasan'ny lalana MC4R.
Misongadina kokoa, hita fa mahomby amin'ny fitsaboana ireo karazana génétique tsy fahita firy amin'ny matavy loatra noho ny tsy fahampian'ny POMC, LEPR na PCSK1 ary mamadika ny matavy loatra vao manomboka amin'ny fiovan'ny lalana MC4R.
Setmelanotide dia miasa amin'ny famerenana ny asan'ny fandrindrana ny fifandanjana angovo amin'ny alàlan'ny fampandehanana ny lalana MC4R, mitarika ho amin'ny fahaverezan-danja be, nihena ny hanoanana, ary fanatsarana ny mari-pamantarana metabolika.
2.Fifehezana ny asan'ny mamaivay
Ny fandinihana ny Setmelanotide amin'ny astrocytes dia naneho fa miasa manokana amin'ny ady amin'ny inflammatoire.
Ao amin'ny pro-inflammatoire cytokine (TNF-α/IFN-γ)- astrocytes mavitrika, Setmelanotide dia afaka manafoana mafy ny fampahavitrihana ny lalan'ny famantarana NF-κB ary mampihena ny tsiambaratelon'ny pro-inflammatoire. chemokines (toy ny CCL2 SY CXCL10).
Ankoatra ny fanakanana ny inflammatoire, Setmelanotide koa dia mandrisika ny astrocytes hamokatra cytokines IL-6 SY IL-11 izay afaka mampiroborobo polarization ny macrophage amin'ny phenotype anti-inflammatoire (M2 karazana).
3.Fanatsarana ny fandaniana angovo
Ankoatra ny fampihenana mivantana ny fihinanana sakafo (fihinanana), Setmelanotide koa dia mampitombo ny fandaniana angovo amin'ny fialan-tsasatra (REE).
Toy ny mivadika amin'ny fiovaovan'ny metabolika amin'ny vatana izany, mamela azy handoro kaloria na dia miala sasatra toy ny manao fanatanjahan-tena aza.
Setmelanotide dia niteraka fitomboana be ny tahan'ny metabolika basal (BMR) ary ny fandaniana angovo mavitrika (AEA) , mitarika amin'ny fampihenana haingana ny lanja amin'ny maodely totozy matavy loatra (oh., Ny modely Magel2-null syndrome).
Ny respiratoire quotient (RER) mihena ny biby aorian'ny fitsaboana, izay manondro fa ny vatana dia miova avy amin'ny kôbhydrate ho amin'ny oxidation matavy, ilaina mba hampihenana ny aty sy ny tavy voatahiry.
Ny fandaniana angovo miala sasatra (REE) dia nitombo tamin'ny 6.4% miaraka amin'i Setmelanotide amin'ny fandalinana Phase III momba ny lohahevitra matavy loatra, mandritra ny faharetan'ny fitsaboana somary fohy ny 72 ORA (111 kcal/24 h).
Midika izany fa mandoro kaloria fanampiny ny vatan'ny marary, tsy misy fiovana amin'ny sakafo.
4.Fanatsarana ny fahasalaman'ny metabolika
Setmelanotide dia tsy vitan'ny hoe nampihena lanja fa nampiseho ihany koa ny fiverenan'ny aretina metabolika mifandraika amin'ny matavy loatra, anisan'izany ny hepatic steatosis sy fanoherana ny insuline.
Ny fitsaboana Setmelanotide dia tsy mampihena ny lanjany fotsiny, nefa koa nampihena ny taviny aty, ary fahasimban'ny atiny.
Tsy vokatry ny fihenan'ny lanja fotsiny izany fa fanatsarana mivantana ny fiasan'ny aty.
Mifanaraka, Nihena be ny haavon'ny insuline fifadian-kanin'ny marary miaraka amin'ny fanatsarana ny fanoherana ny insuline, mitaratra ny toetry ny metabolisma glucose.
Rehefa nihena ny tavy, serum haavon'ny leptin lavo koa.
Izany dia heverina ho famantarana ny fahasalamana metabolika tsara kokoa – satria ny haavon'ny leptin izay avo loatra matetika dia manondro ny matavy loatra sy ny fanoherana ny insuline.
mpianatra amin'ny fitantanana morontsiraka
HPLC
MS
