Sedmelanotide (အမှတ်တံဆိပ်အမည် Imcivree®) သည် စက်ဘီးလစ် octapeptide ဆင်းသက်လာကာ မျိုးဆက်သစ် အစွမ်းထက်ပြီး ရွေးချယ်နိုင်သော အမျိုးအစားဖြစ်သည်။ melanocortin-4 receptor agonist. melanocortin-4 receptor သည် ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်၏ အရေးကြီးသော အစိတ်အပိုင်းတစ်ခုဖြစ်သည်။ စွမ်းအင် homeostasis စည်းမျဉ်းကွန်ရက်.
Setmelanotide သည် လုပ်ဆောင်ချက်နှင့် ဆင်တူသည်။ မျိုးသုဉ်းသော လူသား မယ်လာနိုကော်တင် (ကဲ့သို့ α-melanocyte လှုံ့ဆော်ဟော်မုန်း, α-MSH), ဒါပေမယ့် အလွန်အစွမ်းထက်မြက်ဖို့ တီထွင်ထားပါတယ်။, သဘာဝထက် ရွေးချယ်ပြီး ဇီဝဖြစ်စဉ် တည်ငြိမ်သည်။ ligand.
အလွန်နိမ့်ကျကြောင်းပြသသည်။ EC50 (အမြင့်ဆုံးထိရောက်မှုတစ်ဝက်) လူနှင့် ကြွက်နှစ်မျိုးလုံးအတွက် MC4R–0.27 nM နှင့် 0.28 nM အသီးသီး, ထို့ကြောင့် ၎င်း၏မြင့်မားသော receptor activation အာနိသင်ကို ထင်ဟပ်စေသည်။.
Setmelanotide သည် အတွင်းဆဲလ်များကို အသက်သွင်းသည်။ cAMP signaling through stimulation of melanocortin-4 receptors present in different parts of the brain, including the hypothalamus, and therefore regulates appetite, energy expenditure and autonomic nervous activity including modulation of blood pressure control by stimulating preganglionic neurons of the sympathetic nervous system.
Due to its superior receptor binding properties, it serves as a valuable tool for studies of MC4R-accessory proteins (ဥပမာ, MRAP2) interaction.
In clinical settings, Setmelanotide has been successfully translated into a therapeutic drug focused on treating rare genetic obesity syndromes derived from defects in the leptin-melanocortin pathway.
It also reverses drug-induced weight gain (ဥပမာ, risperidone), has anti-inflammatory effects in astrocytes, and may act synergistically with metabolic interventions such as caloric restriction- ၎င်းတို့အားလုံးသည် ၎င်း၏ မြင့်မားသော သိပ္ပံတန်ဖိုးနှင့် အခြားသော သုတေသနနယ်ပယ်များတွင် အသုံးချနိုင်မှုကို သရုပ်ပြသည်။ (အဝလွန်ခြင်းကဲ့သို့သော, ဇီဝဖြစ်စဉ်ရောဂါလက္ခဏာစု နှင့် neuroendocrine ပုံမမှန်များ).
တစ်ဆက်တည်း
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfide တံတား:Cys2-Cys8)
CAS နံပါတ်
920014-72-8
မော်လီကျူးဖော်မြူလာ
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
မော်လီကျူးအလေးချိန်
694.91
Setmelanotide သုတေသန
1.MC4R လမ်းကြောင်းနှင့် Setmelanotide ၏ MOA
MC4R သည် တစ်ခုဖြစ်သည်။ G protein-coupled receptor (GPCR) ၎င်းကို ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်တွင် အဓိကဖော်ပြသည်။, အထူးအားဖြင့် hypothalamus ၏ နျူကလိယ အနည်းငယ်အတွင်းတွင် ဖြစ်သည်။.
ဤနေရာများသည် ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာအချက်များကို အာရုံခံနိုင်ပြီး အစာကျွေးသည့်အပြုအမူနှင့် စွမ်းအင်ချိန်ခွင်လျှာကို ထိန်းချုပ်ရန်အတွက် အဓိကနေရာများကို ကိုယ်စားပြုသည်.
ဇီဝကမ္မအခြေအနေများတွင်, ဤ MC4R လမ်းကြောင်းသည် အစာစားချင်စိတ်ကို ဟန့်တားခြင်းနှင့် စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်များကို လှုံ့ဆော်ပေးခြင်းတွင် ပါဝင်ပါသည်။.
ဤလမ်းကြောင်းကို ပုံမှန်အားဖြင့် α-melanocyte-stimulating ဟော်မုန်းဖြင့် နှိုးဆွသည်။ (α-MSH, a POMC ဆင်းသက်လာသည်။) POMC အတွင်းရှိ အာရုံကြောများမှ ထုတ်လုပ်သည်။ arcuate တို့ဖြစ်သည်။.
α-MSH မှ MC4R ကို အသက်သွင်းခြင်းသည် အစာစားချင်စိတ်နှင့် အစာစားခြင်းတို့ကို ဖိနှိပ်သည့် ရေအောက်အချက်ပြလှိုင်းများကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်.
သို့သော် α-MSH ပေါင်းစပ်မှုကို ဟန့်တားသော POMC ဗီဇတွင် ဗီဇပြောင်းလဲမှုများရှိလျှင်၊, MC4R သည် ၎င်း၏ endogenous ligands မှ မည်သည့် activation ကိုမျှ မရရှိသောကြောင့် "မလှုပ်မရှား" ရှိနေပါမည်။.
ဤအချက်ပြမှု နှောင့်ယှက်မှုသည် ရောဂါဗေဒကို ဖြစ်ပေါ်စေသည်။, ထိန်းမရသော အစာစားချင်စိတ်နှင့် နောက်ဆက်တွဲရောဂါ အဝလွန်ခြင်း။.
MC4R လမ်းကြောင်းအတွက် မူးယစ်ဆေးဝါးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုသည် Setmelanotide မတိုင်မီတွင် နာမည်ဆိုးဖြင့်ကျော်ကြားခဲ့သည်။.
အစောပိုင်း မရွေးချယ်ထားသော MC4R agonists များသည် အခြားသော လှုံ့ဆော်ခြင်းဖြင့် အရေပြားအရောင်ခြယ်ခြင်းနှင့် လိင်ပိုင်းဆိုင်ရာ ကမောက်ကမဖြစ်မှုကဲ့သို့သော သည်းမခံနိုင်သော ဆိုးကျိုးများကို ထုတ်ယူခဲ့သည်။ melanocortin receptors (i.e., MC1R, MC3R, နှင့် MC5R).
Setmelanotide ၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်ရေးရည်မှန်းချက်သည် ရိုးရှင်းပါသည်။: MC4R အတွက် မြင့်မားသော ရွေးချယ်နိုင်စွမ်းကို ရရှိရန်အတွက် အစာစားချင်စိတ်ကို သက်သာစေရန်နှင့် စွမ်းအင်အသုံးစရိတ် တိုးမြှင့်ခြင်းနှင့် ပစ်မှတ်မဟုတ်သော ချိတ်ဆက်ခြင်းဆိုင်ရာ ဘေးထွက်ဆိုးကျိုးများကို လျှော့ချရန် MC4R အတွက် ၎င်း၏အကျိုးသက်ရောက်မှုများကို အကောင်းဆုံးဖြစ်အောင် လုပ်ဆောင်ရန်။.
Exogenous MC4R agonist Setmelanotide ၏ မွေးရာပါ ပင်မယန္တရားသည် α-MSH အတွက် အစားထိုးတစ်ခုအဖြစ် လုပ်ဆောင်ရန်ဖြစ်သည်။, MC4R သည် ရောဂါဗေဒဆိုင်ရာ လမ်းကြောင်းကို ပြုပြင်ရန်နှင့် စွမ်းအင်ချိန်ခွင်လျှာအတွက် အရေးကြီးသောအချက်ပြမှုကို ပြန်လည်ရယူရန်အတွက် MC4R ကို တိုက်ရိုက်လှုံ့ဆော်ပေးသည်။.
Setmelanotide ၏ မော်လီကျူးနှင့် ဆဲလ်ဆိုင်ရာ သက်ရောက်မှုများသည် နောက်ဆုံးတွင် နက်နဲသော စနစ်ကျသော ဇီဝကမ္မတုံ့ပြန်မှုအဖြစ် ဘာသာပြန်သည်.
hypothalamus PVN ကဲ့သို့သော ဦးနှောက်တစ်လျှောက် အရေးကြီးသောနေရာများတွင် MC4R အာရုံကြောများကို နှိုးဆွခြင်းဖြင့်, Setmelanotide က ပေးနိုင်တယ်။:
အဝလွန်ခြင်းနှင့် ရှားပါးမျိုးရိုးဗီဇ အဝလွန်ခြင်းရောဂါများ လေ့လာရေး: Setmelanotide သည် MC4R လမ်းကြောင်း၏ လုပ်ဆောင်ချက်များကို လေ့လာရာတွင် မရှိမဖြစ်လိုအပ်သောကိရိယာတစ်ခုဖြစ်သည်။.
ပိုသိသာတယ်။, POMC ချို့တဲ့ခြင်းကြောင့် ရှားပါးမျိုးရိုးဗီဇပုံစံများကို ကုသရာတွင် ထိရောက်မှုရှိကြောင်း ပြသထားသည်။, LEPR သို့မဟုတ် PCSK1 MC4R လမ်းကြောင်းရှိ ဗီဇပြောင်းလဲမှုများမှ ပြင်းထန်သောအစောပိုင်းစတင်ခြင်းအဝလွန်ခြင်းကို ပြောင်းပြန်လှန်ပါ။.
Setmelanotide သည် MC4R လမ်းကြောင်းကိုအသက်သွင်းခြင်းဖြင့် စွမ်းအင်ချိန်ခွင်လျှာထိန်းညှိမှု၏လုပ်ဆောင်ချက်ကို ပြန်လည်လုပ်ဆောင်သည်။, သိသိသာသာကိုယ်အလေးချိန်ကျဖို့ဦးဆောင်လမ်းပြ, ငတ်မွတ်မှုလျော့နည်းသွားသည်။, နှင့် metabolic parameters များတွင်တိုးတက်မှု.
2.ရောင်ရမ်းခြင်း၏လုပ်ဆောင်မှုစည်းမျဉ်း
astrocytes ရှိ Setmelanotide ကို လေ့လာချက်များအရ ၎င်းသည် ရောင်ရမ်းမှုကို ဆန့်ကျင်သည့် အထူးလုပ်ဆောင်ချက်ကို လုပ်ဆောင်ပေးကြောင်း ပြသခဲ့သည်။.
ရောင်ရမ်းမှုကို လိုလားသည်။ cytokine (TNF-α/IFN-γ)- အသက်သွင်းထားသော astrocytes, Setmelanotide သည် NF-κB အချက်ပြလမ်းကြောင်း၏ အသက်ဝင်မှုကို သိသိသာသာ တားဆီးနိုင်ပြီး ရောင်ရမ်းမှုဖြစ်စေသော လျှို့ဝှက်ချက်ကို လျှော့ချပေးနိုင်သည်။ ဓာတုပစ္စည်း (ကဲ့သို့ CCL2 နှင့် CXCL10).
ရောင်ရမ်းခြင်းကို ဟန့်တားခြင်းအပြင်, Setmelanotide သည် cytokines ကိုလျှို့ဝှက်ရန် astrocytes ကို လှုံ့ဆော်ပေးသည်။ IL-6 နှင့် IL-11 မြှင့်တင်နိုင်ပါတယ်။ macrophage polarization anti-inflammatory phenotype အဖြစ်သို့ (M2 အမျိုးအစား).
3.စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်မြှင့်တင်ခြင်း။
အစားအသောက်ကို တိုက်ရိုက်လျှော့စားတဲ့အပြင်၊ (စားသုံးမှု), Setmelanotide သည် အနားယူရန် စွမ်းအင်အသုံးစရိတ်ကိုလည်း မြှင့်တင်ပေးသည်။ (REE).
၎င်းသည် ခန္ဓာကိုယ်၏ ဇီဝဖြစ်စဉ်ခလုတ်ကို လှန်လိုက်သလိုပင်, လေ့ကျင့်ခန်းလုပ်သလိုမျိုး အနားယူချိန်မှာတောင် ကယ်လိုရီတွေကို လောင်ကျွမ်းစေနိုင်ပါတယ်။.
Setmelanotide သည် ကြီးမားစွာ တိုးလာပါသည်။ အခြေခံဇီဝဖြစ်စဉ်နှုန်း (BMR) နှင့်တက်ကြွသောစွမ်းအင်အသုံးစရိတ် (AEA) , အဝလွန်ကြွက်မော်ဒယ်များတွင် ကိုယ်အလေးချိန် လျင်မြန်စွာ လျော့ကျစေသည်။ (ဥပမာ, Magel2-null syndrome ရောဂါ မော်ဒယ်).
အသက်ရှုလမ်းကြောင်း လိုက်လဒ် (RER) ကုသမှုပြီးနောက်တိရစ္ဆာန်များတွင်လျော့နည်း, ခန္ဓာကိုယ်က ကာဗိုဟိုက်ဒရိတ်ကနေ အဆီဓာတ်ပြောင်းသွားတာကို ညွှန်ပြတယ်။, အသည်းနှင့် သိုလှောင်ထားသော အဆီများကို ချေဖျက်ရန် လိုအပ်သည်။.
အနားယူစွမ်းအင်အသုံးစရိတ် (REE) တိုးလာခဲ့သည်။ 6.4% ကျန်းမာရေးနှင့်ညီညွတ်သော အဝလွန်သူများအကြောင်း အဆင့် III လေ့လာမှုတွင် Setmelanotide နှင့်, အတော်လေးတိုတောင်းသောကုသမှုကြာချိန်အတွင်း 72 နာရီ (111 kcal/24 နာရီ).
ဆိုလိုသည်မှာ လူနာ၏ ခန္ဓာကိုယ်သည် အပိုကယ်လိုရီများကို လောင်ကျွမ်းစေပါသည်။, အစားအသောက်ပြောင်းလဲမှုမရှိဘဲ.
4.ဇီဝဖြစ်စဉ်ကျန်းမာရေးကို တိုးတက်စေသည်။
Setmelanotide သည် ကိုယ်အလေးချိန် လျော့ကျစေရုံသာမက အဝလွန်ခြင်းနှင့် ဆက်စပ်သော ဇီဝဖြစ်စဉ်ဆိုင်ရာ ရောဂါများကို ပြောင်းပြန်လှန်ခြင်းကိုလည်း ပြသခဲ့သည်။, အသည်း steatosis နှင့် အင်ဆူလင်ခုခံမှု.
Setmelanotide ကုသမှုသည် ကိုယ်အလေးချိန်လျှော့ချရုံသာမက၊, ဒါပေမယ့်လည်း အသည်းအဆီပါဝင်မှုကို လျော့ကျစေပါတယ်။, အသည်းပျက်စီးခြင်း။.
၎င်းသည် ကိုယ်အလေးချိန်ကျခြင်း၏ အကျိုးသက်ရောက်မှုသာမကဘဲ အသည်း၏လုပ်ဆောင်ချက်ကို တိုက်ရိုက်မြှင့်တင်ပေးပါသည်။.
တသမတ်တည်း, အင်ဆူလင်ခံနိုင်ရည်အား မြှင့်တင်ခြင်းဖြင့် လူနာများ၏ အစာရှောင်ခြင်း အင်ဆူလင်ပမာဏ သိသိသာသာ ကျဆင်းသွားပါသည်။, တိုးတက်လာသောဂလူးကို့စ်ဇီဝြဖစ်ပျက်အခြေအနေကိုထင်ဟပ်စေသည်။.
အဆီထုထည်ကျဆင်းလာသောအခါ, သွေးရည်ကြည်ပမာဏ လက်တင် လဲကျသွားတယ်။.
၎င်းသည် ပိုမိုကောင်းမွန်သော ဇီဝဖြစ်စဉ်ကျန်းမာရေးကို ညွှန်ပြသည်ဟု ယေဘုယျအားဖြင့် ယူဆကြသည်။ – အဘယ်ကြောင့်ဆိုသော် leptin ပမာဏများလွန်းခြင်းသည် အဝလွန်ခြင်းနှင့် အင်ဆူလင်ခံနိုင်ရည်ကို ညွှန်ပြနေတတ်သည်။.
COA
HPLC
ဒေါ်
