පෙප්ටයිඩ වෙනස් කිරීම්
ස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ
Stapled Peptides යනු කුමක්ද??
අධ්යයනයන් පෙන්වා දී ඇත්තේ α-හෙලික්සීය ව්යුහය සහිත සහ ධන ආරෝපණ බහුල පෙප්ටයිඩ සෛල පටල හරහා යා හැකි බවයි.. කෙසේ වෙතත්, මව් ශරීරයෙන් වෙන් වූ පසු, පෙප්ටයිඩයට එහි මුල් ද්විතියික ව්යුහය පවත්වා ගත නොහැක, සහ අනුකූල අස්ථාවරත්වය ප්රෝටීන වලට එහි බන්ධනය දුර්වල වීමට හේතු වේ, සාමාන්ය රේඛීය පෙප්ටයිඩ වලට සෛල පටලය හරහා යා නොහැකි අතර පහසුවෙන් ජල විච්ඡේදනය වේ. අඛණ්ඩ උත්සාහයකින් පසුව, වර්ඩින් සහ අල්. පෙප්ටයිඩයේ නව ව්යුහයක් වර්ධනය කරන ලදී, මෙම පෙප්ටයිඩය ස්ටේපල්ඩ් පෙප්ටයිඩ ලෙස හැඳින්වේ, එය α-හෙලික්සීය ව්යුහයක් සහිත සම්පූර්ණ කාබන් පලංචියකි, සියලුම කාබන් පලංචිය α-හෙලික්සීය ව්යුහය ස්ථාවර කරයි, පෙප්ටයිඩ අණු සහ ප්රෝටීන අතර අන්තර්ක්රියා ශක්තිමත් කරයි, සහ ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ සෛල පටලය හරහා යා හැකි අතර ජල විච්ඡේදනය කිරීම පහසු නොවේ, පෙර කුඩා අණු ඖෂධ සහ ප්රෝටීන් මත පදනම් වූ ඖෂධ සමඟ සසඳන විට ඉහළ ඖෂධීය ක්රියාකාරිත්වයක් ඇති. පෙර කුඩා අණු ඖෂධ සහ ප්රෝටීන් ඖෂධවලට වඩා ඉහළ ඖෂධීය ක්රියාකාරිත්වය.
ස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ විද්යාව
ස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ සහ සාමාන්ය පෙප්ටයිඩ සංස්ලේෂණය අතර වෙනස පවතින්නේ පෙප්ටයිඩ දාමයේ ඝණ-අදියර සංස්ලේෂණය අතරතුර α-මෙතිල් සහ α-ඇල්කනයිල් කාණ්ඩ අඩංගු ස්වාභාවික නොවන ඇමයිනෝ අම්ල දෙකක් හඳුන්වා දීමෙනි., එවිට ඔලෙෆිනික් සංකීර්ණ වියෝජන ප්රතික්රියාව ස්වභාවික නොවන ඇමයිනෝ අම්ල දෙක අතර සිදුවී ස්ථායී α-හෙලික්සීය අනුකූලතාවක් සහිත සියලුම කාබන් පලංචියක් සාදයි., ඉන්පසු ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩය සංස්ලේෂණය කරන්න.
ස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ රසායන විද්යාව
පළමු පරම්පරාවේ Grubbs උත්ප්රේරකය (අත්හැරියා) ට්රයිසයික්ලොහෙක්සිල්ෆොස්ෆයින් සමඟ (PCy3) ලිගන්ඩ්ස් සහ අග්රස්ථ ස්ථානගත කාබන් කාබන් යනු පෙප්ටයිඩවල ඔලෙෆින් මෙටාතේසිස් සඳහා භාවිතා කරන සාපේක්ෂව ස්ථායී රුතේනියම් සංකීර්ණයකි.. පසුකාලීන පරීක්ෂණ මගින් වඩාත් තාප ස්ථායී Grubbs දෙවන පරම්පරාවේ උත්ප්රේරකයක් නිර්මාණය කිරීමට හේතු විය. (මධ්යම). 3වන පරම්පරාවේ උත්ප්රේරකයකි, Hoveyda-Grubbs උත්ප්රේරක ලෙසද හැඳින්වේ (හරි), N-heterocyclic carbene ligand වෙනුවට benzyliden ligands වෙනුවට chelating ortho-isopropoxy කාණ්ඩයක් බෙන්සීන් වළල්ලට සම්බන්ධ කර ඇත..
තනි ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ ප්රතික්රියාව
තනි ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ ප්රතික්රියාව. ඇල්ෆා-4-එන්-පෙන්ටෙනයිලලනයින් දෙකක් ඒකාබද්ධ කිරීම (S5) අපද්රව්ය පෙප්ටයිඩ තන්තුවකට වළලු-වසා දැමීමේ මෙටාතේසිස් සක්රීය කරයි (i.e., Grubbs ප්රතික්රියාව) තනි ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩයක් නිර්මාණය කිරීමට. විට n = 3 (i.e. සමඟ 3 S5 අවශේෂ අතර ඇමයිනෝ අම්ල) ප්රධාන වර්ගය i ලෙස හැඳින්වේ, i + 4.
තනි ප්රධාන වින්යාසය
"ක්ලික් කරන්න" ප්රතික්රියාවේ ඉහළ කාර්යක්ෂමතාව සහ මෘදු තත්වයන් (තඹ උත්ප්රේරක Huisgen 1,3-ද්විධ්රැව චක්රලේඛන ප්රතික්රියාව) අවශ්ය අස්වාභාවික ඇමයිනෝ අම්ල සංශ්ලේෂණ පහසුව සමඟ ඒකාබද්ධ වේ, ට්රයිසෝල්-ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩවල පහසු සංශ්ලේෂණයට ඉඩ සලසයි. උදාහරණ වශයෙන්, L හි සංයෝජනයකි- පුළුවන් (εN3) සහ D-Pra (D-propargylalanine) තනි ට්රයිසෝල්-ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ උත්පාදනය සඳහා i සහ i+4 ස්ථානවල ආදේශ කර භාවිතා කළ හැක..
විශේෂාංගගත උපුටා දැක්වීම්
vivo ක්රියාකාරකම් සහිත ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ සඳහා සැලසුම්-රීති සහ ඒවා Mdm2/X ප්රතිවිරෝධකයන්ට යෙදීම.
ස්ටේපල් α-හෙලික්සීය පෙප්ටයිඩ වලට අභියෝගාත්මක ඉලක්ක ආමන්ත්රණය කළ හැකි වුවද, ඉලක්කගත නොවන විෂ ද්රව්ය වළක්වා ගනිමින් සෛල පාරගම්ය බවට පත් කිරීම සඳහා දුර්වල අවබෝධය නිසා ඔවුන්ගේ දියුණුව අඩාල වේ. සංස්ලේෂණය කිරීමෙනි >350 අණු, Mdm2 ට එරෙහිව ස්ටේපල් පෙප්ටයිඩ හඳුනා ගැනීම සඳහා අපි කාර්ය ප්රවාහ ඉදිරිපත් කරමු(X) vivo ක්රියාකාරකම් සමඟින් සහ ඉලක්කගත බලපෑම් නොමැත. ප්රධාන තීක්ෂ්ණ බුද්ධියට ලිපොෆිලිසිටි සහ පාරගම්යතාව අතර පැහැදිලි සහසම්බන්ධයක් ඇතුළත් වේ, ඉලක්කගත නොවන විෂ වීම වැළැක්වීම සඳහා ධනාත්මක ආරෝපණ ඉවත් කිරීම, ද්රාව්යතාව/හැසිරීම වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා විචක්ෂණශීලී ඇනොනික් අවශේෂ ස්ථානගත කිරීම, විභවය වැඩි කිරීම සඳහා C-පර්යන්තයේ දිග / හෙලිසිටි ප්රශස්ත කිරීම, සහ බහු ඖෂධවේදය වළක්වා ගැනීම සඳහා ප්රධාන වර්ගය/අංකය ප්රශස්ත කිරීම. කාර්ය ප්රවාහ යෙදුම පෙප්ටයිඩ සමඟ ලබා දෙයි >292x වැඩි දියුණු කරන ලද සෛල ප්රගුණ කිරීමේ විභවයන් සහ ඉලක්කගත සෛල ප්රගුණ කිරීමේ බලපෑම් නොමැත ( > 3800x ඉලක්කගත දර්ශකය). මෙම 'නිර්මාණ රීති' වෙනස් Mdm2 සඳහා යෙදීම(X) පෙප්ටයිඩ මාලාව වැඩි දියුණු වේ ( > 150x) සෛලීය විභවයන් සහ ඉලක්කගත විෂ ඉවත් කරයි. විස්තර කර ඇති කාර්ය ප්රවාහය චිකිත්සක බලපෑම් සඳහා පහසුකම් සැලසිය යුතුය, විශේෂයෙන්ම Mdm2 වැනි ඉලක්ක සඳහා(X) ජලභීතික අතුරුමුහුණත් ඇති සහ හෙලික්සීය මෝස්තරයක් සමඟ ඉලක්ක කළ හැකි ඒවාය.
අදාළ පෙප්ටයිඩ වෙනස් කිරීමේ සේවා
peptide glycosylation
peptide glycosylation
පෙප්ටයිඩ ග්ලයිකෝසිලේෂන් යනු පෙප්ටයිඩවල භෞතික රසායනික ගුණාංග වැඩිදියුණු කළ හැකි සහසංයුජ වෙනස් කිරීමකි.
තවත් කියවන්නපෙප්ටයිඩ පොස්පරීකරණය
පෙප්ටයිඩ පොස්පරීකරණය
සෙරීන් මත පොස්පරීකරණය සිදුවිය හැක (එස්, වීමට), ත්රෙයොනීන් (ටී, Thr) සහ ටිරෝසීන් (වයි, ටයර්) ෆොස්ෆොස්ටර් බන්ධන සෑදීම මගින් පැති දාම
තවත් කියවන්නස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ
ස්ටේප්ල්ඩ් පෙප්ටයිඩ
α-මෙතිල් අඩංගු අස්වාභාවික ඇමයිනෝ අම්ල දෙකක් හඳුන්වාදීම, පෙප්ටයිඩ දාමවල ඝන-අදියර සංශ්ලේෂණය අතරතුර α-ඇල්කනයිල් කණ්ඩායම්.
තවත් කියවන්නචක්රීය පෙප්ටයිඩ
චක්රීය පෙප්ටයිඩ
පෙප්ටයිඩ චක්රීයකරණය පෙප්ටයිඩවල අනුරූපී ස්ථායීතාවය වැඩි දියුණු කරයි (ඔවුන්ගේ රේඛීය ඇනෙලොග් වලට සාපේක්ෂව) සහ පෙප්ටයිඩ සංවර්ධනයේ පොදු උපාය මාර්ගයකි.
තවත් කියවන්නපෙප්ටයිඩ වෙනස් කිරීම
පෙප්ටයිඩ වෙනස් කිරීම පිළිබඳ පුළුල් අත්දැකීම්, පෙප්ටයිඩ පර්යේෂණ සඳහා බහු ශක්ය මාර්ග සැපයීම.
