생체 내 활성을 갖는 스테이플 펩티드에 대한 설계 규칙 및 Mdm2/X 길항제에 대한 적용.

스테이플링된 α-나선형 펩타이드는 까다로운 목표를 해결할 수 있지만, 표적을 벗어난 독성을 피하면서 세포 투과성을 만드는 것에 대한 이해가 부족하여 발전이 방해됩니다.. 합성해서 >350 분자, Mdm2에 대한 스테이플 펩티드를 식별하기 위한 워크플로우를 제시합니다.(엑스) 생체내 활성이 있고 표적 외 효과가 없음. 주요 통찰력에는 친유성과 투과성 사이의 명확한 상관관계가 포함됩니다., 표적을 벗어난 독성을 피하기 위해 양전하 제거, 용해도/거동을 향상시키기 위한 신중한 음이온 잔류물 배치, 효능을 향상시키기 위한 C-말단 길이/나선도의 최적화, 다약리학을 피하기 위한 스테이플 유형/수 최적화. 워크플로우 애플리케이션은 펩타이드에 다음과 같은 기능을 제공합니다. >292x 향상된 세포 증식 능력 및 표적 외 세포 증식 효과 없음 ( > 3800x 온타겟 인덱스). 이러한 '설계 규칙'을 고유한 Mdm2에 적용(엑스) 펩타이드 시리즈 개선 ( > 150배) 세포 효능을 발휘하고 표적을 벗어난 독성을 제거합니다.. 개략적인 작업 흐름은 치료 효과를 촉진해야 합니다., 특히 Mdm2와 같은 대상의 경우(엑스) 소수성 경계면을 가지며 나선형 모티프로 표적화 가능.