多肽修饰
钉肽
什么是标签肽？
研究表明，具有α螺旋结构且富含正电荷的多肽可以穿过细胞膜。然而，一旦脱离母体，多肽就无法保持原有的二级结构，构象的不稳定性导致其与蛋白质的结合力减弱，而普通的线性多肽则无法穿过细胞膜，很容易被水解。经过不断尝试，Verdine 等人开发出了一种新结构的多肽，这种多肽被称为钉肽，它是一种具有α-螺旋结构的全碳支架，全碳支架稳定了α-螺旋结构，加强了多肽分子与蛋白质之间的相互作用，钉肽可以穿过细胞膜，不易被水解，与以往的小分子药物和蛋白质类药物相比，具有更高的药理活性。与以往的小分子药物和蛋白质药物相比，具有更高的药理活性。
钉肽科学
短肽合成与普通肽合成的区别在于，在肽链的固相合成过程中引入两个含有α-甲基和α-烯基的非天然氨基酸，然后两个非天然氨基酸之间发生烯烃络合分解反应，形成具有稳定α-螺旋构象的全碳支架，进而合成短肽。
钉肽化学
带有三环己基膦（PCy3）配体和顶端定位碳烯碳的第一代格拉布斯催化剂（左）是一种相对稳定的钌络合物，用于肽的烯烃偏聚反应。随后的研究设计出了热稳定性更高的格拉布斯第二代催化剂（中）。第三代催化剂也称为 Hoveyda-Grubbs 催化剂（右图），它将 N-杂环碳配体替换为苯亚甲基配体，苯亚甲基配体的苯环上连接有一个螯合原异丙氧基。
单钉肽反应
单钉肽反应。在肽链中加入两个α-4-正戊基丙氨酸（S5）残基，就能进行闭环偏析（即格拉布斯反应），生成单钉书针肽。当 n = 3 时（即在 S5 残基之间有 3 个氨基酸），主链类型被称为 i，i + 4。
单钉配置
点击 "反应（铜催化的 Huisgen 1,3-二极环加成反应）效率高、条件温和，而且易于合成所需的非天然氨基酸，因此可以方便地合成三唑叠肽。例如，L- Nle（εN3）和 D-Pra（D-丙炔基丙氨酸）在 i 和 i+4 位的取代组合可用于生成单一的三唑叠肽。
特色引文
具有体内活性的钉肽设计规则及其在 Mdm2/X 拮抗剂中的应用。
Although stapled α-helical peptides can address challenging targets, their advancement is impeded by poor understandings for making them cell permeable while avoiding off-target toxicities. By synthesizing >350 molecules, we present workflows for identifying stapled peptides against Mdm2(X) with in vivo activity and no off-target effects. Key insights include a clear correlation between lipophilicity and permeability, removal of positive charge to avoid off-target toxicities, judicious anionic residue placement to enhance solubility/behavior, optimization of C-terminal length/helicity to enhance potency, and optimization of staple type/number to avoid polypharmacology. Workflow application gives peptides with >292x improved cell proliferation potencies and no off-target cell proliferation effects ( > 3800x on-target index). Application of these ‘design rules’ to a distinct Mdm2(X) peptide series improves ( > 150x) cellular potencies and removes off-target toxicities. The outlined workflow should facilitate therapeutic impacts, especially for those targets such as Mdm2(X) that have hydrophobic interfaces and are targetable with a helical motif.
肽修饰
在多肽修饰方面经验丰富，为多肽研究提供了多种可行的途径。