செல்லுலார் முதுமை பொறிமுறைகள் பற்றிய கணிசமான ஆராய்ச்சி FOXO4-DRI இன் வளர்ச்சிக்கு வழிவகுத்தது, ஐடி-இன்ஹிபிட்டர் பெப்டைட் என்றும் அழைக்கப்படும் செனோலிடிக் கலவை. இந்த பயோஆக்டிவ் பெப்டைட் வயதான எதிர்ப்பு பண்புகளை உறுதியளிக்கிறது.
முதிர்ந்த செல்களில், உதாரணமாக, FOXO4 பிணைக்கிறது ப 53, FOXO4-p53 திரட்டுகள் எனப்படும் ஒரு சிக்கலான உருவாக்கம். இந்த சிக்கலானது ஒரு தடுப்பானாக செயல்படுகிறது அப்போப்டொசிஸ் துவக்கம். இதன் விளைவாக, இந்த தொடர்பு ஆயுட்காலத்தை நீட்டிக்கிறது செல்லுலார் முதுமை மற்றும் காலப்போக்கில் அவற்றின் குவிப்புக்கு வழிவகுக்கிறது.
குறிப்பிடத்தக்கது, FOXO4-DRI நேரடியாக FOXO1 ஐ குறிவைக்கவில்லை, FOXO3, அல்லது p53 புரதங்கள். மாறாக, இது குறிப்பாக FOXO4-p53 வளாகத்தில் உள்ள FOXO4 இன் பிணைப்பு தளத்துடன் தொடர்பு கொள்கிறது. இந்த தொடர்பு வளாகத்தின் விலகலை ஊக்குவிக்கிறது, p53 ஐ வெளியிடுகிறது, அதன் மூலம் p53-தூண்டப்பட்ட அப்போப்டொசிஸை மீண்டும் செயல்படுத்துகிறது, பக்க விளைவுகளிலிருந்து சாதாரண செல்களை காப்பாற்றும் போது.
பல அறிக்கைகள் FOXO4-DRI இன் செனெசென்ட் செல்களைத் தேர்ந்தெடுத்து அழிப்பதில் சக்திவாய்ந்த செயல்திறனை நிரூபிக்கின்றன.. மேலும், FOXO4-DRI வயது தொடர்பான உடலியல் சரிவை மாற்றியமைக்கிறது என்று ஆய்வுகள் குறிப்பிடுகின்றன: இது உடல் சகிப்புத்தன்மை மற்றும் மோட்டார் செயல்திறனை அதிகரிக்கிறது, சிறுநீரக செயல்பாடு மற்றும் முடி வளர்ச்சியை மீட்டெடுக்கிறது, மற்றும் அதன் மூலம் வயது தொடர்பான திசு சிதைவை குறைக்கிறது. உதாரணமாக, வயதான சுட்டி மாதிரிகள் இந்த நன்மைகளை தெளிவாகக் காட்டுகின்றன. கூடுதலாக, FOXO4-DRI குறைக்கிறது நாள்பட்ட அழற்சி மற்றும் பிந்தைய கீமோதெரபி நுண்ணிய சூழலில் திசு சேதம், இதனால் வாழ்க்கைத் தரம் மேம்படும் மற்றும் புற்றுநோயாளிகளின் நீண்டகால ஆரோக்கியத்தை மேம்படுத்துகிறது.
வரிசை
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- அலா-டி-க்ளன்-டி-செர்-டி-இலே-டி-லீயு-டி-குளு-டி-அலா-டி-டைர்-டி-செர்-டி-க்ளன்-டி-அஸ்ன்-டி-கிளை- D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
CAS எண்
2460055-10-9
மூலக்கூறு சூத்திரம்
C228H388N86O64
மூலக்கூறு எடை
5358.05
Foxo4-dri நன்மைகளின் ஆராய்ச்சி
1.தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட தூண்டல் செனெசென்ட் செல் அப்போப்டொசிஸ்
FOXO4-DRI இன் முதன்மை பொறிமுறையானது முதிர்ந்த உயிரணுக்களில் திட்டமிடப்பட்ட உயிரணு இறப்பின் குறிப்பிட்ட தூண்டுதலை உள்ளடக்கியது.. இங்கே, p53 சார்பு-அபோப்டோடிக் மரபணுக்களுக்கான டிரான்ஸ்-ஆக்டிவேட்டிங் காரணியாக செயல்படுகிறது, அப்போப்டொசிஸைத் தூண்டுகிறது. எனினும், சாதாரண உடலியல் நிலைமைகளின் கீழ், FOXO4-p53 வளாகம் இந்த அப்போப்டொடிக் செயல்பாட்டை அடக்குகிறது.
p53 பைண்டிங்கிற்கு போட்டியிடுவதன் மூலம், FOXO4-DRI FOXO4-p53 தொடர்புகளை சீர்குலைக்கிறது. இந்த இடையூறு குறிப்பாக முதிர்ந்த செல்களில் உள்ளார்ந்த அப்போப்டொசிஸ் பாதையைத் தொடங்குகிறது.
வயதான எலிகளில், FOXO4-DRI சிகிச்சையானது நடுத்தர வயது எலிகளுடன் ஒப்பிடக்கூடிய முடி மீண்டும் வளர வழிவகுத்தது மற்றும் கணிசமாக மேம்படுத்தப்பட்ட மோட்டார் செயல்திறன்.
2.புற்றுநோய் நோயாளிகளுக்கான வாழ்க்கைத் தரம்
புற்று நோயாளிகளின் வாழ்க்கைத் தரத்தை மேம்படுத்த FOXO4-DRI ஐ ஒரு சாத்தியமான துணை மருந்தாக ஆராய்ச்சியாளர்கள் ஆராய்ந்து வருகின்றனர். கீமோதெரபி. பல புற்றுநோய் எதிர்ப்பு முகவர்கள் பாதிக்கும் போது கட்டி செல்கள், அவை சாதாரண செல்களுக்கு குறிப்பிடப்படாத காயத்தையும் ஏற்படுத்துகின்றன, சிகிச்சையால் தூண்டப்பட்ட முதுமையின் சுமையை அதிகரிக்கிறது(TIS).
விரிவான ஆய்வுகள், FOXO4-DRI தன்னிச்சையான மற்றும் சிகிச்சையால் தூண்டப்பட்ட முதிர்ந்த செல்களை திறம்பட அகற்ற முடியும் என்பதை உறுதிப்படுத்துகிறது., கீமோதெரபி-தூண்டப்பட்ட மேம்படுத்துதல் பலவீனமான நோய்க்குறி. உதாரணமாக, உயிரணுவில் மேற்கொள்ளப்பட்ட ஒரு ஆய்வு, கீமோதெரபி-சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட எலிகளில் மேம்பட்ட மீட்பு மற்றும் உயிர்வாழ்வை நிரூபித்தது.. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் புற்றுநோயியல் துறையில் FOXO4-DRI இன் வலுவான துணை சிகிச்சை திறனை எடுத்துக்காட்டுகின்றன..
3.கல்லீரல் நோய் நோயியலை மேம்படுத்துதல்
இல் நாஷ்(ஆல்கஹால் அல்லாத ஸ்டீட்டோஹெபடைடிஸ்) நோயாளிகள், முதிர்ந்த செல்கள் கல்லீரலில் குவிந்து, அழற்சிக்கு சார்பான மற்றும் ஃபைப்ரோடிக் மூலக்கூறுகளை சுரக்கிறது முதுமை-தொடர்புடைய சுரப்பு பினோடைப் (SASP), நோய் முன்னேற்றத்தை உந்துதல். மவுஸ் NASH மாதிரியைப் பயன்படுத்தி ஆய்வுகள் FOXO4-DRI இந்த கல்லீரல் முதிர்ந்த செல்களை அகற்றியது, SASP உற்பத்தியை அதன் மூலத்தில் அடக்குகிறது.
4.Bleomycin-தூண்டப்பட்ட எலிகளுக்கு சிகிச்சை நுரையீரல் ஃபைப்ரோஸிஸ்
FOXO4-DRI தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட p53 அணுக்கரு விலக்கு மற்றும் FOXO4-p53 வளாகத்தின் விலகலைத் தூண்டுகிறது. ப்ளூமைசின் தூண்டப்பட்ட சுட்டி மாதிரிகளில், FOXO4-DRI உடன் சிகிச்சையின் அளவு குறைகிறது கொலாஜன், வகை I, ஆல்பா 1 (Col1a1) மற்றும் நுரையீரல் திசுக்களில் α-SMA. இந்த குறைப்பு புற-செல்லுலார் மேட்ரிக்ஸின் உற்பத்தி குறைவதையும் மற்றும் தடுப்பதையும் அறிவுறுத்துகிறது myofibroblast செயல்படுத்துதல்.
FOXO4-DRI இன் p53 உடனான தொடர்புகளின் துல்லியமான பாதையை ஆய்வு முழுமையாக தெளிவுபடுத்தவில்லை என்றாலும், இது ஃபைப்ரோஸிஸின் பயனுள்ள தடுப்பை தெளிவாக நிரூபித்தது, சாத்தியமான சிகிச்சை மூலோபாயத்தை எடுத்துக்காட்டுகிறது இடியோபாடிக் நுரையீரல் ஃபைப்ரோஸிஸ் (IPF).
5.வயதைக் குறைக்கும் ஹைபோகோனாடிசம் (டெஸ்டோஸ்டிரோன் குறைபாடு)
ஆண்களில் தாமதமாகத் தொடங்கும் ஹைபோகோனாடிசம் என்பது வயதான லேடிக் செல்களைக் குறைக்கும் முதுமை தொடர்பான செயலிழப்பு ஆகும்.. இந்த முதிர்ந்த செல்களை அழிப்பது திசு செயல்பாட்டை புதுப்பிக்கும். FOXO4-DRI குறிப்பாக மனித டெஸ்டிகுலரில் செயல்படுகிறது என்று ஆய்வுகள் காட்டுகின்றன லேடிக் செல்கள். வயதான எலிகளுக்கு இதை நிர்வகிப்பது டெஸ்டிகுலர் நுண்ணிய சூழலை மேம்படுத்தியது, வயது தொடர்பான டெஸ்டோஸ்டிரோன் குறைபாட்டைத் தடுக்கும். ஏ 2021 சிகிச்சையளிக்கப்பட்ட வயதான எலிகளில் சீரம் டெஸ்டோஸ்டிரோன் அளவுகளில் குறிப்பிடத்தக்க அதிகரிப்பு இருப்பதாக ஆய்வு தெரிவிக்கிறது.
முன்மொழியப்பட்ட பொறிமுறையானது p53 அணுக்கரு பரவலை குறிப்பிட்ட ஒடுக்குதல் மற்றும் FOXO4-p53 வளாகத்தின் விலகல் ஆகியவற்றை உள்ளடக்கியது., இதன் விளைவாக முதிர்ந்த செல் அப்போப்டொசிஸ். இந்த முடிவுகள் வயது தொடர்பான டெஸ்டோஸ்டிரோன் குறைப்பு சிகிச்சைக்கான சாத்தியமான சிகிச்சை வழியை பரிந்துரைக்கின்றன.
COA
ஹெச்பிஎல்சி
எம்.எஸ்
