Ang malaking pananaliksik sa mga mekanismo ng cellular senescence ay humantong sa pagbuo ng FOXO4-DRI, isang senolytic compound na kilala rin bilang IT-Inhibitor peptide. Ang bioactive peptide na ito ay nagpapakita ng mga promising anti-aging properties.
Sa mga matatandang selula, halimbawa, Ang FOXO4 ay nagbubuklod sa p53, bumubuo ng isang complex na kilala bilang FOXO4-p53 aggregates. Ang complex na ito ay gumaganap bilang isang inhibitor ng apoptosis pagsisimula. Dahil dito, ang pakikipag-ugnayang ito ay nagpapalawak ng habang-buhay ng cellular senescence at humahantong sa kanilang akumulasyon sa paglipas ng panahon.
Kapansin-pansin, Hindi direktang tina-target ng FOXO4-DRI ang FOXO1, FOXO3, o p53 protina. sa halip, partikular itong nakikipag-ugnayan sa nagbubuklod na site ng FOXO4 sa loob ng FOXO4-p53 complex. Ang pakikipag-ugnayang ito ay nagtataguyod ng paghihiwalay ng complex, naglabas ng p53, at sa gayon ay muling i-activate ang p53-induced apoptosis, lahat habang inililigtas ang mga normal na selula mula sa mga side-effects.
Maraming mga ulat ang nagpapakita ng potent efficacy ng FOXO4-DRI sa piling pagpatay sa mga senescent cells. Higit pa rito, Isinasaad ng mga pag-aaral na binabaligtad ng FOXO4-DRI ang physiological decline na nauugnay sa edad: pinatataas nito ang pisikal na tibay at pagganap ng motor, nagpapanumbalik ng pag-andar ng bato at paglago ng buhok, at sa gayon ay nagpapabagal sa pagkabulok ng tissue na may kaugnayan sa edad. Halimbawa, malinaw na ipinapakita ng mga lumang modelo ng mouse ang mga benepisyong ito. Bukod pa rito, Ang FOXO4-DRI ay bumababa talamak na pamamaga at pinsala sa tissue sa post-chemotherapy microenvironment, kaya pagpapabuti ng kalidad ng buhay at pagtataguyod ng pangmatagalang kalusugan sa mga pasyente ng kanser.
Pagkakasunod-sunod
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly- D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
Numero ng CAS
2460055-10-9
Molecular Formula
C228H388N86O64
Molekular na Timbang
5358.05
Pananaliksik Ng Foxo4-dri Benepisyo
1.Selective Induction ng Senescent Cell Apoptosis
Ang pangunahing mekanismo ng FOXO4-DRI ay nagsasangkot ng tiyak na pagpapasigla ng programmed cell death sa senescent cells. Dito, Ang p53 ay gumagana bilang isang trans-activating factor para sa mga pro-apoptotic na gene, pag-uudyok ng apoptosis. Gayunpaman, sa ilalim ng normal na kondisyon ng pisyolohikal, pinipigilan ng FOXO4-p53 complex ang apoptotic na function na ito.
Sa pamamagitan ng pakikipagkumpitensya para sa p53 binding, Ang FOXO4-DRI ay nakakagambala sa pakikipag-ugnayan ng FOXO4-p53. Ang pagkagambalang ito ay nagpapasimula ng intrinsic apoptosis pathway partikular sa mga senescent cells.
Sa mga may edad na daga, Ang paggamot na may FOXO4-DRI ay humantong sa muling paglaki ng buhok na maihahambing sa nasa katanghaliang-gulang na mga daga at makabuluhang pinahusay ang pagganap ng motor.
2.Kalidad ng Buhay para sa mga Pasyente ng Kanser
Sinasaliksik ng mga mananaliksik ang FOXO4-DRI bilang isang potensyal na adjuvant na gamot upang mapabuti ang kalidad ng buhay para sa mga pasyente ng kanser pagkatapos chemotherapy. Habang nakakaapekto ang maraming ahente ng anticancer mga selula ng tumor, nagdudulot din sila ng hindi partikular na pinsala sa mga normal na selula, pagtaas ng pasanin ng pagtanda na dulot ng therapy(TIS).
Pinapatunayan ng malawak na pag-aaral na ang FOXO4-DRI ay maaaring mahusay na mag-alis ng parehong kusang-loob at paggamot-sapilitan senescent cells, ameliorating chemotherapy-induced kahinaan syndrome. Halimbawa, ang isang pag-aaral sa Cell ay nagpakita ng pinabuting pagbawi at kaligtasan sa mga daga na ginagamot sa chemotherapy. Ang mga natuklasang ito ay nagtatampok ng malakas na adjuvant therapeutic potensyal ng FOXO4-DRI sa oncology.
3.Pagpapahusay ng Patolohiya ng Sakit sa Atay
Sa NASH(Non-alcoholic steatohepatitis) mga pasyente, matatandang selula maipon sa atay at naglalabas ng pro-inflammatory at pro-fibrotic molecules sa pamamagitan ng ang senescence-associated secretory phenotype (SASP), nagtutulak sa paglala ng sakit. Nalaman ng mga pag-aaral gamit ang isang mouse NASH model na inalis ng FOXO4-DRI ang mga hepatic senescent cell na ito, pagsugpo sa produksyon ng SASP sa pinagmulan nito.
4.Paggamot sa Mice na may Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis
Ang FOXO4-DRI ay nag-trigger ng selective p53 nuclear exclusion at dissociation ng FOXO4-p53 complex. Sa mga modelo ng mouse na dulot ng bleomycin, paggamot na may FOXO4-DRI nabawasan ang mga antas ng Collagen, uri I, alpha 1 (Col1a1) at α-SMA sa mga tisyu ng baga. Ang pagbawas na ito ay nagmumungkahi ng pagbaba ng produksyon ng extracellular matrix at pagsugpo ng myofibroblast pag-activate.
Although the study did not fully elucidate the precise pathway of FOXO4-DRI’s interaction with p53, it clearly demonstrated effective inhibition of fibrosis, highlighting a potential therapeutic strategy for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF).
5.Alleviating Age-Related Hypogonadism (Testosterone Deficiency)
Male late-onset hypogonadism is an aging-related dysfunction impairing aged Leydig cells. Clearing these senescent cells can rejuvenate tissue function. Studies show that FOXO4-DRI acts specifically on human testicular Leydig cells. Administering it to aged mice improved the testicular microenvironment, preventing age-related testosterone deficiency. A 2021 study reported a significant increase in serum testosterone levels in treated aged mice.
Ang iminungkahing mekanismo ay nagsasangkot ng tiyak na pagsugpo sa p53 nuclear localization at dissociation ng FOXO4-p53 complex, na nagreresulta sa senescent-cell apoptosis. Ang mga resultang ito ay nagmumungkahi ng isang potensyal na therapeutic avenue para sa paggamot sa pagbabawas ng testosterone na nauugnay sa edad.
COA
HPLC
MS
