Penyelidikan besar ke dalam mekanisme penuaan selular telah membawa kepada pembangunan FOXO4-DRI, sebatian senolitik yang juga dikenali sebagai peptida IT-Inhibitor. Peptida bioaktif ini menunjukkan sifat anti-penuaan yang menjanjikan.
Dalam sel senescent, contohnya, FOXO4 mengikat kepada p53, membentuk kompleks yang dikenali sebagai agregat FOXO4-p53. Kompleks ini bertindak sebagai perencat apoptosis permulaan. Akibatnya, interaksi ini memanjangkan jangka hayat penuaan selular dan membawa kepada pengumpulan mereka dari semasa ke semasa.
Terutamanya, FOXO4-DRI tidak menyasarkan secara langsung FOXO1, FOXO3, atau protein p53. Sebaliknya, ia secara khusus berinteraksi dengan tapak pengikat FOXO4 dalam kompleks FOXO4-p53. Interaksi ini menggalakkan pemisahan kompleks, mengeluarkan p53, dan dengan itu mengaktifkan semula apoptosis yang disebabkan oleh p53, semuanya sambil menyelamatkan sel normal daripada kesan sampingan.
Beberapa laporan menunjukkan keberkesanan kuat FOXO4-DRI dalam membunuh sel tua secara selektif. Tambahan pula, kajian menunjukkan bahawa FOXO4-DRI membalikkan penurunan fisiologi yang berkaitan dengan usia: ia meningkatkan daya tahan fizikal dan prestasi motor, memulihkan fungsi buah pinggang dan pertumbuhan rambut, dan dengan itu melambatkan pereputan tisu yang berkaitan dengan usia. Contohnya, model tetikus berumur jelas menunjukkan faedah ini. Selain itu, FOXO4-DRI berkurangan keradangan kronik dan kerosakan tisu dalam persekitaran mikro selepas kemoterapi, sekali gus meningkatkan kualiti hidup dan menggalakkan kesihatan jangka panjang pesakit kanser.
Urutan
H-D-Leu-D-Thr-D-Leu-D-Arg-D-Lys-D-Glu-D-Pro-D-Ala-D-Ser-D-Glu-D-Ile-D- Ala-D-Gln-D-Ser-D-Ile-D-Leu-D-Glu-D-Ala-D-Tyr-D-Ser-D-Gln-D-Asn-D-Gly- D-Trp-D-Ala-D-Asn-D-Arg-D-Arg-D-Ser-D-Gly-D-Gly-D-Lys-D-Arg-D-Pro-D-Pr o-D-Pro-D-Arg-D-Arg-D-Arg-D-Gln-D-Arg-D-Arg-D-Lys-D-Lys-D-Arg-D-Gly-OH
Nombor CAS
2460055-10-9
Formula Molekul
C228H388N86O64
Berat Molekul
5358.05
Penyelidikan Faedah Foxo4-dri
1.Induksi Selektif bagi Apoptosis Sel Senescent
Mekanisme utama FOXO4-DRI melibatkan rangsangan khusus kematian sel terprogram dalam sel tua.. Di sini, p53 beroperasi sebagai faktor pengaktifan trans untuk gen pro-apoptosis, mendorong apoptosis. Namun begitu, dalam keadaan fisiologi normal, kompleks FOXO4-p53 menindas fungsi apoptosis ini.
Dengan bersaing untuk mengikat p53, FOXO4-DRI mengganggu interaksi FOXO4-p53. Gangguan ini memulakan laluan apoptosis intrinsik khususnya dalam sel senescent.
Pada tikus tua, rawatan dengan FOXO4-DRI membawa kepada pertumbuhan semula rambut yang setanding dengan tikus pertengahan umur dan prestasi motor yang dipertingkatkan dengan ketara.
2.Kualiti Hidup untuk Pesakit Kanser
Penyelidik sedang meneroka FOXO4-DRI sebagai ubat tambahan yang berpotensi untuk meningkatkan kualiti hidup pesakit kanser selepas kemoterapi. Walaupun banyak agen antikanser menjejaskan sel tumor, ia juga menyebabkan kecederaan tidak spesifik kepada sel normal, meningkatkan beban penuaan akibat terapi(TIS).
Kajian meluas mengesahkan bahawa FOXO4-DRI boleh menghapuskan kedua-dua sel senescent spontan dan yang disebabkan oleh rawatan dengan cekap., memperbaiki akibat kemoterapi sindrom kelemahan. Contohnya, satu kajian dalam Cell menunjukkan peningkatan pemulihan dan kelangsungan hidup dalam tikus yang dirawat kemoterapi. Penemuan ini menyerlahkan potensi terapeutik pembantu yang kuat FOXO4-DRI dalam onkologi.
3.Memperbaiki Patologi Penyakit Hati
Dalam NASH(Steatohepatitis bukan alkohol) pesakit, sel senescent terkumpul di dalam hati dan merembeskan molekul pro-radang dan pro-fibrotik melalui fenotip rembesan yang berkaitan dengan penuaan (SASP), memacu perkembangan penyakit. Kajian menggunakan model NASH tetikus mendapati bahawa FOXO4-DRI menghapuskan sel senescent hepatik ini, menyekat pengeluaran SASP pada sumbernya.
4.Rawatan Tikus dengan Bleomycin-Induced Fibrosis Pulmonari
FOXO4-DRI mencetuskan pengecualian nuklear p53 terpilih dan pemisahan kompleks FOXO4-p53. Dalam model tikus yang disebabkan oleh bleomycin, rawatan dengan FOXO4-DRI menurunkan tahap Kolagen, jenis I, alfa 1 (Col1a1) dan α-SMA dalam tisu paru-paru. Pengurangan ini mencadangkan penurunan pengeluaran matriks ekstraselular dan perencatan myofibroblast pengaktifan.
Walaupun kajian itu tidak menjelaskan sepenuhnya laluan tepat interaksi FOXO4-DRI dengan p53, ia jelas menunjukkan perencatan fibrosis yang berkesan, menonjolkan strategi terapeutik yang berpotensi untuk fibrosis pulmonari idiopatik (IPF).
5.Mengurangkan Berkaitan Umur Hipogonadisme (Kekurangan Testosteron)
Hipogonadisme permulaan lewat lelaki ialah disfungsi berkaitan penuaan yang menjejaskan sel Leydig yang sudah tua. Membersihkan sel senescent ini boleh meremajakan fungsi tisu. Kajian menunjukkan bahawa FOXO4-DRI bertindak secara khusus pada testis manusia sel Leydig. Memberinya kepada tikus tua meningkatkan persekitaran mikro testis, mencegah kekurangan testosteron yang berkaitan dengan usia. A 2021 kajian melaporkan peningkatan ketara dalam paras testosteron serum dalam tikus berumur yang dirawat.
Mekanisme yang dicadangkan melibatkan penindasan khusus penyetempatan nuklear p53 dan pemisahan kompleks FOXO4-p53, mengakibatkan apoptosis sel senescent. Keputusan ini mencadangkan kaedah terapeutik yang berpotensi untuk merawat pengurangan testosteron yang berkaitan dengan usia.
COA
HPLC
MS
