Larazotide, mulut kecil, peptida sintetik dan antagonis terpilih daripada zonulin adalah berbeza daripada ubat lain kerana sebatian ini tidak mengikat mana-mana reseptor per se.
Ia berfungsi dalam adjuvant peranan (diperoleh daripada kesusasteraan dan komunikasi peribadi) dengan menormalkan halangan usus yang tidak berfungsi yang dilihat sekurang-kurangnya dalam penyakit seliak.
Larazotide menghalang pembukaan simpang ketat pengantara gluten dan merupakan terapi bukan diet yang menarik untuk pesakit CD di bawah a GFD.
Larazotide telah menunjukkan keberkesanan yang menjanjikan dalam pembangunan klinikal dalam kajian Fasa IIb, terutamanya untuk gejala kronik.
Sebagai tambahan kepada aplikasi utamanya dalam penyakit gastrousus, kajian in vitro awal telah menunjukkan aktiviti antivirus Larazotide terhadap virus varicella-zoster (VZV), membawa kepada aplikasi baru yang berpotensi dalam penyakit berjangkit.
Dalam bidang farmaseutikal, Larazotide adalah pencapaian terapeutik peptida oral utama.
Penyerapan oral ubat peptida konvensional telah ditunjukkan lemah kerana ia didegradasi oleh enzim GI.
Formulasi baharu ini membolehkan ia berfungsi pada sasaran usus secara tempatan dengan penyerapan sistemik yang minimum, dengan itu mengurangkan sebarang kesan sampingan sistemik yang berpotensi.
Urutan
H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH
Nombor CAS
258818-34-7
Formula Molekul
C32H55N9O10
Berat Molekul
725.83
Penyelidikan Larazotide
1.Pengenalpastian Sasaran dan Reka Bentuk Ubat
Zonulin, protein yang mengawal usus kecil (DAN) kebolehtelapan paraselular dalam boleh balik dan boleh diinduksi fesyen ditemui.
Walaupun jika cara tindakan Larazotide adalah serupa dengan AT-1001 itu–maksudnya, sekatan pengikatan zonulin kepada reseptornya dan melalui pencegahan peningkatan kebolehtelapan usus dengan pengecilan zonulin daripada simpang ketat-, ia telah diuji sebagai modulator TJ pertama pada manusia.
Namun begitu, disebabkan oleh urutan asid amino yang berbeza dan formulasi garam asetat (Larazotide asetat, CAS No 881851-50-9), Larazotide [Ac-KPFSLSQ(Cys)] menunjukkan kestabilan unggul dan bioavailabiliti tempatan dalam usus.
2.Modulasi Fungsi Penghalang Usus
Larazotide memegang nilai saintifik yang mendalam sebagai pendekatan baharu dan dinamik kepada modulasi khusus fungsi penghalang usus..
Tindakannya terutamanya dilakukan melalui menjadi sebuah analog struktur zonulin, bersaing dengan zonulin untuk mengikat reseptor pada permukaan luminal enterosit.
Ini membawa kepada perencatan pengaktifan intrasel kinase rantai cahaya miosin (MLCK), penyusunan semula sitoskeletal dan pembongkaran protein simpang ketat termasuk SE-1.
Melalui mekanisme molekul ini, Larazotide menjamin integriti penghalang persimpangan ketat dan menghalang pemindahan yang tidak diingini. makromolekul cth., gliadin.
3.Pengurusan Penyakit Celiac
Penyakit seliak (CD) adalah enteropati autoimun, dimulakan oleh pendedahan kepada gluten dalam individu yang terdedah secara genetik, dan ia memberi kesan tentang 1% daripada populasi dunia.
Pada masa ini, pematuhan kepada diet bebas gluten adalah satu-satunya terapi yang terbukti.
Namun begitu, pematuhan jangka panjang kepada diet adalah sukar; pengelakan ketat hubungan silang mungkin sukar dicapai dan gejala berterusan dalam kebanyakan pesakit.
Pada terasnya, MOA Larazotide dalam penyakit seliak adalah perencatan terpilih pembukaan TJ yang disebabkan oleh zonulin.
Dalam penyakit seliak, sebagai tindak balas kepada peptida gliadin yang terdeamidasi, enterosit CXCR3 terlibat membawa kepada pembebasan zonulin.
Zonulin bebas kemudiannya berinteraksi dengan reseptornya pada lapisan epitelium, mencetuskan laluan isyarat intraselular yang membawa kepada fosforilasi rantai cahaya myosin.
Ini mengakibatkan penempatan semula protein simpang ketat (seperti ZO-1, occludin dan claudin) dan sitoskeleton penyusunan semula dengan peningkatan kebolehtelapan usus akibatnya.
Larazotide ialah oktapeptida antagonis kompetitif, mengikat secara kompetitif dan berbalik kepada reseptor zonulin pada permukaan luminal sel epitelium, dengan itu menyekat proses isyarat lata ini, dan mengekalkan homeostasis halangan.
Percubaan klinikal Fasa IIb yang terkenal disertakan 342 pesakit dengan simptom berterusan dalam penetapan GFD.
Satu dos daripada 0.5 mg tiga kali sehari terbukti berkesan dan lebih baik daripada plasebo dari segi pengurangan gejala gastrousus dengan profil keselamatan dan toleransi yang boleh diterima sebelum kajian lanjut.
4.Sifat Antivirus
Selain daripada penggunaannya dalam usus keradangan, Larazotide telah menandakan keberkesanan antivirus secara in vitro terhadap VZV.
Penemuan ini memanjangkan potensi terapeutiknya dan menunjukkan pelbagai mekanisme tindakan boleh beroperasi.
Bukti in vitro menunjukkan bahawa Larazotide menghalang replikasi VZV OKA dan 07-1 ketegangan dengan EC₅₀ daripada 44.14 μM dan 59.06 μM, masing-masing.
Tahap aktiviti ini adalah sederhana untuk agen antivirus.
Namun begitu, kerana aktiviti Larazotide disetempat dengan yang agak besar tingkap terapeutik, ini menambah nilai yang besar dalam pembangunan klinikal.
Terutamanya, yang sitotoksisiti agen ini dalam sel perumah (sel Vero) ditunjukkan a CCnilai ₅₀ daripada 82.5 μM, menyediakan nisbah TI ~1.4–1.9.
Ini menunjukkan faktor keselamatan yang sederhana tetapi mungkin boleh diterima pada kepekatan antivirus yang berkesan.
COA
HPLC
MS
