利拉鲁肽

GLP-1 的促肠道胰岛素效应

霍尔斯特博士认为，GLP-1 最重要的作用可能是 "肠促胰液素"。胰高血糖素是由胃肠道释放的一组代谢激素，可导致血糖（糖）水平下降，在啮齿动物模型中，GLP-1 被证明是刺激胰高血糖素作用的两种最重要激素之一（另一种是 GIP）。虽然 GIP 的循环水平比 GLP-1 高出约 10 倍，但有证据表明，GLP-1 是这两种分子中更有效的一种，尤其是当血糖水平相当高时。

在胰腺β细胞表面发现了 GLP-1 受体，这表明 GLP-1 可直接刺激胰腺中胰岛素的细胞作用。GLP-1 与磺脲类药物合用时，可促进胰岛素分泌，足以导致高达 40% 的受试者出现轻度低血糖，当然，胰岛素分泌的增加与一系列营养效应有关，包括蛋白质合成增加、蛋白质分解减少以及骨骼肌对氨基酸的吸收增加。

GLP-1 和 Beta 细胞保护作用

对动物模型的研究表明，GLP-1 可刺激胰腺 β 细胞的生长和增殖，并可刺激新的β 细胞分化为胰腺导管上皮中的祖细胞。研究还表明，GLP-1 可抑制 β 细胞凋亡，总体而言，这些作用可使 β 细胞生长和死亡的正常平衡向生长方向转变，这表明该肽可能有助于治疗糖尿病和保护胰腺免受损害 β 细胞的损伤。

在一项特别引人注目的试验中，GLP-1 被证明能够抑制因炎症细胞因子水平升高而导致的 β 细胞死亡。事实上，1 型糖尿病的小鼠模型表明，GLP-1 能保护胰岛细胞不被破坏，并能有效预防 1 型糖尿病的发生。

GLP-1 与食欲

对小鼠的研究表明，将 GLP-1 及其类似物 GLP-1 注射到小鼠大脑中，可以减少进食的动力，抑制食物摄入。GLP-1 似乎实际上可以增强饱腹感，帮助人们产生饱腹感，间接减少饥饿感。最近的临床研究表明，每天两次给小鼠注射 GLP-1 受体激动剂会使体重逐渐线性下降。在很长一段时间内，这种体重下降与心血管风险因素的显著改善和糖化血红蛋白水平的降低有关，而糖化血红蛋白水平是糖尿病严重程度和通过治疗实现血糖控制质量的替代指标。

GLP-1 对心血管的潜在益处

现在人们已经知道，GLP-1 受体分布于心脏各处，在某些情况下可通过增加心率和降低左心室舒张末期压（LVEDP）来改善心脏功能，后者看似不起眼，但 LVEDP 升高与左心室肥厚、心脏重塑以及最终的心力衰竭有关。

最近的证据甚至表明，GLP-1 可能在减少心脏病发作造成的整体损害方面发挥作用。这种肽似乎能改善心肌对葡萄糖的摄取，从而帮助缺血状态下的心肌细胞获得继续运作所需的营养，避免程序性细胞死亡。这些细胞葡萄糖摄取量的增加似乎与胰岛素无关。

给狗大量注射 GLP-1 已被证明能改善左心室功能并降低全身血管阻力。后一种效应可能有助于降低血压和缓解心脏压力，进而有助于减少高血压的长期后果，如左心室重塑、血管增厚和心力衰竭。霍尔斯特博士说，心脏损伤后服用 GLP-1 可 "持续改善实验动物模型和患者的心肌表现"。

GLP-1 与大脑

有证据表明，GLP-1 可改善学习能力，并有助于保护神经元免受阿尔茨海默病等神经退行性疾病的侵袭。一项研究表明，GLP-1 可以提高小鼠的联想和空间学习能力，甚至可以改善有特定基因缺陷的小鼠的学习障碍。在大脑某些区域过量表达 GLP-1 受体的大鼠，其学习和记忆能力明显优于正常对照组。

对小鼠的其他研究表明，GLP-1 有助于防止兴奋性毒性神经元损伤，并在神经退行性大鼠模型中完全防止谷氨酸诱导的细胞凋亡。这种肽甚至能刺激培养细胞中神经元的生长。研究人员希望，对 GLP-1 的进一步研究将揭示如何利用它来阻止或逆转某些神经退行性疾病。

有趣的是，GLP-1 及其类似物 exendin-4 已在小鼠模型中被证明能降低大脑中的β-淀粉样蛋白水平以及神经元中的β-淀粉样蛋白前体蛋白水平。β淀粉样蛋白是阿尔茨海默氏症斑块的主要成分，虽然斑块并不一定是阿尔茨海默氏症的致病因素，但它们与阿尔茨海默氏症的严重程度相关。防止β-淀粉样蛋白积累是否能预防阿尔茨海默病的影响还有待观察，但这项研究至少提供了一条诱人的线索，让科学家们知道如何干预从轻度认知障碍到全面阿尔茨海默病的进展。