PE22-28

什么是 TREK-1？

spadin 和 PE-22-28 结合的主要受体是 TREK-1，它是一种双孔钾通道，受许多不同分子的调节。它属于双极钾通道大家族，对调节神经元兴奋性非常重要。TREK-1 尤其存在于控制情绪、记忆和学习的脑区。这些区域包括前额叶皮层、杏仁核和海马体。刺激 TREK-1 的活性会降低神经元的兴奋性，而降低 TREK-1 的功能则会提高兴奋性，增加发生去极化事件的可能性。通过降低神经元的兴奋性，TREK-1 可能有助于防止兴奋性中毒。

抑郁症

对抑郁症小鼠模型的研究表明，PE-22-28 在逆转抑郁症状方面比目前使用的任何治疗方法都更有效，而且副作用更少。事实上，PE-22-28 已被证明能在短短 4 天内缓解抑郁症，而不会对 TREK-1 通道控制的其他功能产生任何副作用。

有确凿证据表明，抑郁症和其他情感障碍患者的海马体较小（体积缩小）。此外，研究表明，长期服用经典抗抑郁药（5-羟色胺或去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂）可促进成年啮齿动物海马的神经发生，并导致海马体积增大。PE-22-28 通过刺激神经发生来逆转这种体积减小的能力表明，它正在抵消抑郁症的根源，并可能有助于揭示抑郁症缺乏某些基本生理途径的原因。

Spadin和PE-22-28不会产生副作用这一事实与这些肽的作用同样重要。目前治疗抑郁症的药物有许多已知的副作用，从自杀到性欲改变和认知问题，不一而足。事实上，副作用是人们停止使用抗抑郁药物的首要原因，即使在抑郁症恶化后，他们也不愿意重新使用抗抑郁药物。即使是氯胺酮这种新近被吹捧为可能快速治疗抑郁症的药物，也有许多副作用，包括谵妄、幻觉、肌肉震颤、高血压和心率加快。因此，尽管氯胺酮起效迅速，但由于其副作用的范围和严重性，医生一直不愿使用氯胺酮治疗抑郁症。

起初，由于 TREK-1 受体与疼痛敏感性、癫痫发作和心肌缺血有关，人们担心 spadin 还会引起一系列副作用。还有人担心，spadin 和 PE-22-28 可能会抑制 TREK-2、TRAAK、TASK 和 TRESK 通道的电流，从而导致其他副作用。然而，对小鼠的研究表明，没有观察到此类副作用，事实上，PE-22-28 是现有或实验性抑郁症治疗中副作用最小的药物之一。

中风后抑郁

脑卒中后抑郁（PSD）是脑缺血后的一种常见病，尤其难以用标准疗法治疗。最近的研究表明，TREK-1 的过度表达可能是这种情况的致病因素。在实验小鼠模型中，使用 SSRI 抗抑郁药以及 TREK-1 阻断剂（如 Spadin）可以抑制或逆转这种上调。当然，SSRI 类药物的作用时间较长，且副作用较多。这表明，在未来探索 PSD 治疗的试验中，PE-22-28 可能会被证明是有效的。

神经发生

抗抑郁药具有上调海马神经发生的能力。对 PE-22-28 的研究表明，这种肽能发挥同样的作用，但持续时间较短。对小鼠的研究表明，PE-22-28 能在短短四天后增加神经发生和突触生成。初步结果表明，PE-22-28 可使海马中的 BrdU（一种掺入 DNA 中用于检测复制的外源标记物）阳性细胞数量增加约一倍。在突触形成方面，PE-22-28 似乎使突触形成的速度增加了一倍。

CREB 似乎不仅是神经元生长的重要组成部分，也是神经元保护的重要组成部分。对阿尔茨海默氏症的研究表明，CREB 的调节功能降低，因此科学家们长期以来一直在寻找一种能增强 CREB 的药物，作为治疗阿尔茨海默氏症的一种手段。

海马体在抑郁症中扮演着重要角色，同时也是学习和记忆的关键结构。研究表明，海马体很容易受到各种损伤的损害。海马体与抑郁症、焦虑症和阿尔茨海默病等疾病有关。提高海马体受伤后的再生能力可能有助于治疗许多此类疾病。值得注意的是，海马在学习、记忆和空间导航方面的作用表明，PE-22-28 或类似的 TREK-1 拮抗剂可能会被证明是一种有效的智力促进剂。

现已在动物模型中普遍证实，切除 TREK-1 通道会导致灾难性后果。在以前的小鼠模型中，TREK-1 的敲除大大增加了癫痫发作的可能性，并降低了这种双孔钾通道保护神经元免受兴奋毒性的正常能力。令人有些惊讶的是，spadin 和 PE-22-28 都没有增强癫痫发作活动。更有趣的是，接受 spadin 治疗的小鼠对全身性癫痫发作的抵抗力更强。

肌肉功能

多项研究表明，TREK-1 在肌肉对机械刺激做出反应的能力方面发挥着重要作用。特别是，阻断 TREK-1 似乎能增加肌肉组织的收缩力，而激活该通道似乎能促进肌肉放松。尽管 TREK-1 通道的这一特定方面仍处于研究的早期阶段，但其重要性正与日俱增。我们希望，了解 PE-22-28 等分子在肌肉收缩和放松中的作用，不仅能为肌源性膀胱功能障碍等疾病提供新的治疗方法，还能为了解肌肉性能的生理学开辟新的途径。