Τροποποιήσεις πεπτιδίων
Συρραμμένα πεπτίδια
Τι είναι τα Stapled Peptides?
Μελέτες έχουν δείξει ότι πεπτίδια με α-έλικα δομή και πλούσια σε θετικό φορτίο μπορούν να διασχίσουν τις κυτταρικές μεμβράνες. Ωστόσο, μόλις διαχωριστεί από το μητρικό σώμα, το πεπτίδιο δεν μπορεί να διατηρήσει την αρχική του δευτερεύουσα δομή, και η διαμορφωτική αστάθεια οδηγεί στην αποδυνάμωση της δέσμευσής του με τις πρωτεΐνες, ενώ τα συνηθισμένα γραμμικά πεπτίδια δεν μπορούν να διασχίσουν την κυτταρική μεμβράνη και υδρολύονται εύκολα. Μετά από συνεχείς προσπάθειες, Οι Verdine et al. ανέπτυξε μια νέα δομή πεπτιδίου, αυτό το πεπτίδιο ονομάζεται συρραπτικό πεπτίδιο, είναι ένα ικρίωμα εξ ολοκλήρου από άνθρακα με α-ελικοειδή δομή, το ικρίωμα εξ ολοκλήρου από άνθρακα σταθεροποιεί την α-ελικοειδή δομή, που ενισχύει την αλληλεπίδραση μεταξύ πεπτιδικών μορίων και πρωτεϊνών, και το συρραπμένο πεπτίδιο μπορεί να διασχίσει την κυτταρική μεμβράνη και δεν είναι εύκολο να υδρολυθεί, που έχει υψηλότερη φαρμακολογική δράση σε σύγκριση με τα προηγούμενα φάρμακα μικρού μορίου και φάρμακα με βάση τις πρωτεΐνες. υψηλότερη φαρμακολογική δραστηριότητα από τα προηγούμενα φάρμακα μικρού μορίου και πρωτεϊνικά φάρμακα.
Επιστήμη Stapled Peptides
Η διαφορά μεταξύ της σύνθεσης συρραμμένου πεπτιδίου και της συνηθισμένης σύνθεσης πεπτιδίου έγκειται στην εισαγωγή δύο μη φυσικών αμινοξέων που περιέχουν ομάδες α-μεθυλίου και α-αλκενυλίου κατά τη διάρκεια της σύνθεσης στερεάς φάσης της πεπτιδικής αλυσίδας, και στη συνέχεια λαμβάνει χώρα η αντίδραση αποσύνθεσης ολεφινικού συμπλέγματος μεταξύ των δύο μη φυσικών αμινοξέων για να σχηματιστεί ένα ικρίωμα από άνθρακα με σταθερή α-έλικα, και στη συνέχεια συνθέτουν το συρραμμένο πεπτίδιο.
Stapleed Peptide Chemistry
Ο καταλύτης Grubbs πρώτης γενιάς (αριστερά) με τρικυκλοεξυλοφωσφίνη (PCy3) συνδετήρες και ο κορυφαίος άνθρακας καρβενίου είναι ένα σχετικά σταθερό σύμπλοκο ρουθηνίου που χρησιμοποιείται για τη μετάθεση ολεφινών σε πεπτίδια. Μεταγενέστερες έρευνες οδήγησαν στον σχεδιασμό ενός πιο σταθερού θερμικά καταλύτη δεύτερης γενιάς Grubbs (μέσο). Καταλύτης 3ης γενιάς, γνωστός και ως καταλύτης Hoveyda-Grubbs (δικαίωμα), αντικαθιστά τον συνδέτη Ν-ετεροκυκλικού καρβενίου για έναν συνδέτη βενζυλιδενίου που έχει μια χηλική ορθο-ισοπροποξυ ομάδα συνδεδεμένη στον δακτύλιο βενζολίου.
Αντίδραση μονής συρραφής πεπτιδίου
Αντίδραση μονής συρραφής πεπτιδίου. Η ενσωμάτωση δύο άλφα-4-n-πεντενυλαλανίνης (S5) υπολείμματα σε έναν πεπτιδικό κλώνο επιτρέπει τη μετάθεση κλεισίματος δακτυλίου (δηλ., Αντίδραση Γκραμπς) για τη δημιουργία ενός ενιαίου πεπτιδίου με συρραφή. Όταν n = 3 (δηλ. με 3 αμινοξέα μεταξύ των υπολειμμάτων S5) ο τύπος συρραπτικού είναι γνωστός ως i, εγώ + 4.
Διαμορφώσεις Single Staple
Η υψηλή απόδοση και οι ήπιες συνθήκες της αντίδρασης «κλικ». (Καταλυόμενη με χαλκό αντίδραση Huisgen 1,3-διπολική κυκλοπροσθήκη) σε συνδυασμό με την ευκολία σύνθεσης των απαραίτητων αφύσικων αμινοξέων, επιτρέπει την εύκολη σύνθεση πεπτιδίων συρραμμένων με τριαζόλη. Για παράδειγμα, συνδυασμός Λ- Κουτί (εN3) και D-Pra (D-προπαργυλαλανίνη) υποκατεστημένο στις θέσεις i και i+4 μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία απλών πεπτιδίων συρραφμένων με τριαζόλη.
Επιλεγμένες Αναφορές
Κανόνες σχεδίασης για συρραμμένα πεπτίδια με in vivo δραστηριότητα και εφαρμογή τους σε ανταγωνιστές Mdm2/X.
Αν και συρραπτικά α-έλικα πεπτίδια μπορούν να αντιμετωπίσουν δύσκολους στόχους, Η εξέλιξή τους εμποδίζεται από κακές γνώσεις για να γίνουν διαπερατά από κύτταρα αποφεύγοντας παράλληλα τοξικότητες εκτός στόχου. Με σύνθεση >350 μόρια, παρουσιάζουμε ροές εργασιών για τον εντοπισμό συραμμένων πεπτιδίων έναντι του Mdm2(Χ) με in vivo δραστηριότητα και χωρίς αποτελέσματα εκτός στόχου. Οι βασικές γνώσεις περιλαμβάνουν μια σαφή συσχέτιση μεταξύ λιποφιλίας και διαπερατότητας, αφαίρεση θετικού φορτίου για την αποφυγή τοξικών ουσιών εκτός στόχου, συνετή τοποθέτηση ανιονικών υπολειμμάτων για ενίσχυση της διαλυτότητας/συμπεριφοράς, βελτιστοποίηση του μήκους/ελίκωσης του τερματικού C για ενίσχυση της ισχύος, και βελτιστοποίηση τύπου/αριθμού συρραπτικών για την αποφυγή πολυφαρμακολογίας. Η εφαρμογή ροής εργασίας δίνει πεπτίδια με >292x βελτιωμένη ισχύς πολλαπλασιασμού κυττάρων και κανένα αποτέλεσμα πολλαπλασιασμού κυττάρων εκτός στόχου ( > 3800x ευρετήριο επί του στόχου). Εφαρμογή αυτών των «κανόνων σχεδίασης» σε ένα ξεχωριστό Mdm2(Χ) η σειρά πεπτιδίων βελτιώνεται ( > 150x) κυτταρική ισχύ και αφαιρεί τοξικές ουσίες εκτός στόχου. Η περιγραφόμενη ροή εργασίας θα πρέπει να διευκολύνει τις θεραπευτικές επιπτώσεις, ειδικά για αυτούς τους στόχους όπως το Mdm2(Χ) που έχουν υδρόφοβες διεπαφές και είναι στοχεύσιμες με ελικοειδή μοτίβο.
Σχετικές Υπηρεσίες Τροποποίησης Πεπτιδίων
πεπτιδική γλυκοζυλίωση
πεπτιδική γλυκοζυλίωση
Η πεπτιδική γλυκοζυλίωση είναι μια ομοιοπολική τροποποίηση που μπορεί δυνητικά να βελτιώσει τις φυσικοχημικές ιδιότητες των πεπτιδίων
Διαβάστε περισσότεραπεπτιδική φωσφορυλίωση
πεπτιδική φωσφορυλίωση
Μπορεί να συμβεί φωσφορίωση στη σερίνη (μικρό, Να είσαι), Θρεονίνη (Τ, Θρ) και τυροσίνη (Υ, Tyr) πλευρικές αλυσίδες με σχηματισμό δεσμού φωσφοεστέρα
Διαβάστε περισσότεραΣυρραμμένα πεπτίδια
Συρραμμένα πεπτίδια
Εισαγωγή δύο αφύσικών αμινοξέων που περιέχουν α-μεθύλιο, Ομάδες α-αλκενυλίου κατά τη διάρκεια σύνθεσης στερεάς φάσης πεπτιδικών αλυσίδων.
Διαβάστε περισσότεραΚυκλικό πεπτίδιο
Κυκλικό πεπτίδιο
Η κυκλοποίηση πεπτιδίων ενισχύει τη διαμορφωτική σταθερότητα των πεπτιδίων (σε σχέση με τα γραμμικά τους ανάλογα) και είναι μια κοινή στρατηγική στην ανάπτυξη πεπτιδίων.
Διαβάστε περισσότερατροποποίηση πεπτιδίου
Εκτεταμένη εμπειρία στην τροποποίηση πεπτιδίων, παρέχοντας πολλαπλές βιώσιμες οδούς για έρευνα πεπτιδίων.
