Sedmelanotide (handelsnaam Imcivree®) is 'n sikliese oktapeptied afgeleide en die volgende generasie kragtig en selektief melanokortien-4 reseptor agonis. Die melanokortien-4-reseptor is 'n integrale deel van die sentrale senuweestelsel energie homeostase regulasie netwerk.
Setmelanotide is soortgelyk in aksie aan endogeen mens melanokortiene (soos α-melanosiet stimulerende hormoon, α-MSH), maar is ontwikkel om baie kragtiger te wees, selektief en metabolies stabiel as die natuurlike ligand.
Dit wys baie laag EC50 (halfmaksimale effektiewe konsentrasies) vir beide mens en rot MC4R–0.27 nM en 0.28 nM onderskeidelik, daardeur sy hoë reseptoraktiveringssterkte weerspieël.
Setmelanotide aktiveer intrasellulêre KAMP sein deur stimulasie van melanokortien-4-reseptore wat in verskillende dele van die brein teenwoordig is, insluitend die hipotalamus, en reguleer dus eetlus, energieverbruik en outonome senuwee-aktiwiteit insluitend modulasie van bloeddrukbeheer deur die stimulering van preganglioniese neurone van die simpatiese senuweestelsel.
As gevolg van sy superieure reseptor bindende eienskappe, dit dien as 'n waardevolle hulpmiddel vir studies van MC4R-bykomstige proteïene (bv., MRAP2) interaksie.
In kliniese omgewings, Setmelanotide is suksesvol vertaal in 'n terapeutiese middel wat gefokus is op die behandeling van seldsame genetiese vetsugsindroom wat afgelei word van defekte in die leptien-melanokortien-weg.
Dit keer ook dwelm-geïnduseerde gewigstoename om (bv., risperidoon), het anti-inflammatoriese effekte in astrasiete, en kan sinergisties optree met metaboliese intervensies soos kalorie beperking-wat alles die hoë wetenskaplike waarde en potensiële toepaslikheid daarvan in ander navorsingsvelde demonstreer (soos vetsug, metaboliese sindroom en neuro-endokriene versteurings).
Volgorde
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfiedbrug:Cys2-Cys8)
CAS nommer
920014-72-8
Molekulêre Formule
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekulêre gewig
694.91
Navorsing van Setmelanotide
1.MC4R Pathway en die MOA van Setmelanotide
MC4R is 'n G-proteïengekoppelde reseptor (GPCR) wat hoofsaaklik in die sentrale senuweestelsel uitgedruk word, veral binne 'n paar kerne van die hipotalamus.
Hierdie areas verteenwoordig die kernterreine vir die waarneming van metaboliese leidrade en beheer van voedingsgedrag en energiebalans.
In fisiologiese toestande, hierdie MC4R-roete neem deel aan die inhibisie van eetlus en stimulering van energieverbruik.
Hierdie pad word gewoonlik gestimuleer deur α-melanosiet-stimulerende hormoon (α-MSH, a POMC afgeleide) geproduseer deur POMC neurone in die boogvormige kern.
Aktivering van MC4R deur α-MSH veroorsaak 'n kaskade van stroomaf seine wat eetlus en maaltyd-inname onderdruk.
Maar as daar mutasies in die POMC-geen is wat α-MSH-sintese voorkom, MC4R sal “onaktief” bly omdat dit geen aktivering deur sy endogene ligande ontvang nie.
Hierdie seinversteuring lei tot patologiese, onbeheerde eetlus en daaropvolgende morbiede vetsug.
Geneesmiddelontdekking vir die MC4R-weg was berug moeilik voor Setmelanotide.
Vroeë nie-selektiewe MC4R-agoniste het ondraaglike nadelige effekte soos velpigmentasie en seksuele disfunksie ontlok deur gelyktydig ander melanokortienreseptore (d.w.s., MC1R, MC3R, en MC5R).
Die ontwikkelingsdoelwit van Setmelanotide was eenvoudig: om hoë selektiwiteit vir MC4R te bereik om sy effekte in beide eetlusonderdrukking en verhoogde energieverbruik te optimaliseer en newe-effekte wat verband hou met buite-teikenbinding te minimaliseer.
Die inherente kernmeganisme van eksogene MC4R agonis Setmelanotide is om op te tree as 'n plaasvervanger vir α-MSH, die MC4R direk te stimuleer om patofisiologie stroomop reg te stel en hierdie kritieke sein vir energiebalans te herstel.
Die molekulêre en sellulêre effekte van Setmelanotide vertaal uiteindelik in diepgaande sistemiese fisiologiese response.
Deur MC4R-neurone op belangrike plekke regdeur die brein te stimuleer, soos die hipotalamus PVN, Setmelanotide in staat is om:
Vetsug en seldsame genetiese vetsugsindroomstudies: Setmelanotide is 'n noodsaaklike hulpmiddel om die funksie van die MC4R-baan te bestudeer.
Meer noemenswaardig, daar is bewys dat dit effektief is in die behandeling van seldsame genetiese vorme van vetsug as gevolg van 'n tekort aan POMC, LEPR of PCSK1 en keer ernstige vroeë aanvang van vetsug van mutasies in die MC4R-weg om.
Setmelanotide werk om die funksie van energiebalansregulering te herstel deur die MC4R-baan te aktiveer, lei tot aansienlike gewigsverlies, verminderde honger, en verbetering in metaboliese parameters.
2.Regulering van inflammasiefunksie
Studies van Setmelanotide in astrasiete het getoon dat dit 'n spesiale anti-inflammatoriese funksie dien.
In pro-inflammatoriese sitokien (TNF-α/IFN-y)-geaktiveerde astrasiete, Setmelanotide kan die aktivering van NF-KB seinweg dramaties onderdruk en die afskeiding van pro-inflammatoriese chemokiene (soos CCL2 en CXCL10).
Afgesien van inhibisie van inflammasie, Setmelanotide veroorsaak ook astrasiete om sitokiene af te skei IL-6 en IL-11 wat kan bevorder makrofage polarisasie in 'n anti-inflammatoriese fenotipe (M2 tipe).
3.Verbetering van energie-uitgawes
Benewens die direkte vermindering van voedselinname (verbruik), Setmelanotide verhoog ook rustende energieverbruik (REE).
Dit is soos om die liggaam se metaboliese skakelaar aan te skakel, wat dit in staat stel om kalorieë te verbrand selfs in rus asof hy oefen.
Setmelanotide het 'n groot toename in basale metaboliese tempo (BMR) en aktiewe energieverbruik (AEA) , lei tot vinnige gewigsvermindering in vetsugtige muismodelle (bv., die Magel2-nul-sindroommodel).
Die respiratoriese kwosiënt (RER) afname in diere na behandeling, wat aandui dat die liggaam van koolhidraat- na vetoksidasie oorskakel, nodig vir die uitputting van lewer en gestoorde vet.
Rustige energieverbruik (REE) is verhoog met 6.4% met Setmelanotide in 'n Fase III-studie oor gesonde vetsugtige vakke, gedurende 'n relatief kort behandelingsduur van 72 ure (111 kcal/24 h).
Dit beteken dat die pasiënt se liggaam ekstra kalorieë verbrand, sonder enige veranderinge aan dieet.
4.Verbeterde metaboliese gesondheid
Setmelanotide het nie net gewigsverlies veroorsaak nie, maar dit het ook omkering van vetsugverwante metaboliese siektes getoon, insluitend hepatiese steatose en insulienweerstandigheid.
Setmelanotide-behandeling het nie net gewig verminder nie, maar ook verlaagde lewervetinhoud, en lewerskade.
Dit is nie net 'n effek van gewigsverlies nie, maar dit is 'n direkte verbetering in lewerfunksie.
Gelyktydig, pasiënte se vastende insulienvlakke het merkbaar afgeneem met die verbetering van insulienweerstandigheid, wat 'n verbeterde toestand van glukosemetabolisme weerspieël.
Wanneer vetmassa afgeneem het, serumvlakke van leptien het ook geval.
Dit word algemeen beskou as 'n aanduiding van beter metaboliese gesondheid – aangesien leptienvlakke wat te hoog is dikwels dui op vetsug en insulienweerstandigheid.
COA
HPLC
MS
