सेडमेलानोटाइड (ब्रांड नाम Imcivree®) एक चक्रीय ऑक्टापेप्टाइड व्युत्पन्न और अगली पीढ़ी का शक्तिशाली और चयनात्मक है मेलानोकोर्टिन-4 रिसेप्टर एगोनिस्ट. मेलानोकोर्टिन-4 रिसेप्टर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र का एक अभिन्न अंग है ऊर्जा होमियोस्टैसिस विनियमन नेटवर्क.
सेटमेलानोटाइड की क्रिया समान है अंतर्जात इंसान मेलेनोकॉर्टिन्स (जैसे कि α-मेलानोसाइट उत्तेजक हार्मोन, α-एमएसएच), लेकिन इसे बहुत अधिक शक्तिशाली बनाने के लिए विकसित किया गया है, प्राकृतिक की तुलना में चयनात्मक और चयापचय रूप से स्थिर लिगैंड.
यह बहुत कम दिखाता है EC50 (अर्ध-अधिकतम प्रभावी सांद्रता) मानव और चूहे दोनों के लिए MC4R–0.27 nM और 0.28 nM क्रमशः, जिससे इसकी उच्च रिसेप्टर सक्रियण क्षमता प्रतिबिंबित होती है.
सेटमेलानोटाइड इंट्रासेल्युलर को सक्रिय करता है शिविर मस्तिष्क के विभिन्न हिस्सों में मौजूद मेलानोकोर्टिन-4 रिसेप्टर्स की उत्तेजना के माध्यम से संकेत देना, सहित हाइपोथेलेमस, और इसलिए भूख को नियंत्रित करता है, ऊर्जा व्यय और स्वायत्त तंत्रिका गतिविधि जिसमें प्रीगैंग्लिओनिक न्यूरॉन्स को उत्तेजित करके रक्तचाप नियंत्रण का मॉड्यूलेशन शामिल है सहानुभूति तंत्रिका तंत्र.
इसके बेहतर रिसेप्टर बाइंडिंग गुणों के कारण, यह MC4R के अध्ययन के लिए एक मूल्यवान उपकरण के रूप में कार्य करता है-सहायक प्रोटीन (जैसे, MRAP2) इंटरैक्शन.
क्लिनिकल सेटिंग्स में, सेटमेलानोटाइड को लेप्टिन-मेलानोकोर्टिन मार्ग में दोषों से उत्पन्न दुर्लभ आनुवंशिक मोटापा सिंड्रोम के इलाज पर केंद्रित एक चिकित्सीय दवा में सफलतापूर्वक अनुवादित किया गया है।.
यह दवा-प्रेरित वजन बढ़ने को भी रोकता है (जैसे, रिसपेएरीडन), में सूजनरोधी प्रभाव होता है एस्ट्रोसाइट्स, और जैसे चयापचय संबंधी हस्तक्षेपों के साथ सहक्रियात्मक रूप से कार्य कर सकता है कैलोरी प्रतिबंध-ये सभी इसके उच्च वैज्ञानिक मूल्य और अन्य अनुसंधान क्षेत्रों में संभावित प्रयोज्यता को प्रदर्शित करते हैं (जैसे मोटापा, चयापचयी लक्षण और न्यूरोएंडोक्राइन विकार).
अनुक्रम
एसी-आर्ग-Cys-{डी-अला}-उसका-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (डाइसल्फ़ाइड पुल:Cys2-Cys8)
सीएएस संख्या
920014-72-8
आण्विक सूत्र
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
आणविक वजन
694.91
सेटमेलानोटाइड का अनुसंधान
1.एमसी4आर पाथवे और सेटमेलानोटाइड का एमओए
MC4R एक है जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) जो मुख्य रूप से केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में व्यक्त होता है, विशेष रूप से हाइपोथैलेमस के कुछ नाभिकों के भीतर.
ये क्षेत्र चयापचय संकेतों को समझने और भोजन व्यवहार और ऊर्जा संतुलन को नियंत्रित करने के लिए मुख्य स्थलों का प्रतिनिधित्व करते हैं.
शारीरिक स्थितियों में, यह MC4R मार्ग भूख को रोकने और ऊर्जा व्यय की उत्तेजना में भाग लेता है.
यह मार्ग सामान्यतः α-मेलानोसाइट-उत्तेजक हार्मोन द्वारा उत्तेजित होता है (α-एमएसएच, ए पीओएमसी यौगिक) में POMC न्यूरॉन्स द्वारा निर्मित आर्कुएट नाभिक.
α-MSH द्वारा MC4R का सक्रियण डाउनस्ट्रीम संकेतों का एक झरना उत्पन्न करता है जो भूख और भोजन सेवन को दबा देता है.
लेकिन अगर POMC जीन में उत्परिवर्तन होते हैं जो α-MSH संश्लेषण को रोकते हैं, MC4R "निष्क्रिय" रहेगा क्योंकि इसे अपने अंतर्जात लिगेंड्स द्वारा कोई सक्रियण प्राप्त नहीं होता है.
इस सिग्नलिंग व्यवधान का परिणाम पैथोलॉजिकल होता है, अनियंत्रित भूख और बाद में रुग्ण मोटापा.
सेटमेलानोटाइड से पहले एमसी4आर मार्ग के लिए दवा की खोज बेहद कठिन थी.
प्रारंभिक गैर-चयनात्मक MC4R एगोनिस्ट ने सहवर्ती रूप से अन्य लोगों को उत्तेजित करके त्वचा रंजकता और यौन रोग जैसे असहनीय प्रतिकूल प्रभाव उत्पन्न किए। मेलानोकोर्टिन रिसेप्टर्स (यानी, MC1R, एमसी3आर, और MC5R).
सेटमेलानोटाइड का विकास उद्देश्य सीधा था: भूख दमन और बढ़े हुए ऊर्जा व्यय दोनों में इसके प्रभावों को अनुकूलित करने और ऑफ-टारगेट बाइंडिंग से संबंधित दुष्प्रभावों को कम करने के लिए MC4R के लिए उच्च चयनात्मकता प्राप्त करना.
बहिर्जात MC4R एगोनिस्ट सेटमेलानोटाइड का अंतर्निहित मूल तंत्र α-MSH के विकल्प के रूप में कार्य करना है, पैथोफिज़ियोलॉजी को सही करने और ऊर्जा संतुलन के लिए इस महत्वपूर्ण संकेत को बहाल करने के लिए सीधे MC4R को उत्तेजित करना.
सेटमेलानोटाइड के आणविक और सेलुलर प्रभाव अंततः गहन प्रणालीगत शारीरिक प्रतिक्रियाओं में तब्दील हो जाते हैं.
हाइपोथैलेमस पीवीएन जैसे पूरे मस्तिष्क में महत्वपूर्ण स्थानों पर एमसी4आर न्यूरॉन्स को उत्तेजित करके, सेटमेलानोटाइड करने में सक्षम है:
मोटापा और दुर्लभ आनुवंशिक मोटापा सिंड्रोम अध्ययन: एमसी4आर मार्ग के कार्य का अध्ययन करने के लिए सेटमेलानोटाइड एक आवश्यक उपकरण है.
अधिक उल्लेखनीय रूप से, इसे POMC की कमी के कारण मोटापे के दुर्लभ आनुवंशिक रूपों के इलाज में प्रभावी दिखाया गया है, लेप्र या पीसीएसके1 और एमसी4आर मार्ग में उत्परिवर्तन से होने वाले गंभीर शुरुआती मोटापे को उलटा करता है.
सेटमेलानोटाइड एमसी4आर मार्ग को सक्रिय करके ऊर्जा संतुलन विनियमन के कार्य को बहाल करने का कार्य करता है, जिससे वजन में काफी कमी आई, भूख कम हो गई, और चयापचय मापदंडों में सुधार.
2.सूजन समारोह का विनियमन
एस्ट्रोसाइट्स में सेटमेलानोटाइड के अध्ययन से पता चला है कि यह एक विशेष सूजन-रोधी कार्य करता है.
प्रदाहरोधी में साइटोकाइन (टीएनएफ-α/आईएफएन-γ)-सक्रिय एस्ट्रोसाइट्स, सेटमेलानोटाइड एनएफ-κबी सिग्नलिंग मार्ग की सक्रियता को नाटकीय रूप से दबा सकता है और प्रो-इंफ्लेमेटरी के स्राव को कम कर सकता है chemokines (जैसे कि सीसीएल2 और सीएक्ससीएल10).
सूजन को रोकने के अलावा, सेटमेलानोटाइड एस्ट्रोसाइट्स को साइटोकिन्स स्रावित करने के लिए भी प्रेरित करता है आईएल-6 और आईएल-11 जो बढ़ावा दे सके मैक्रोफेज ध्रुवीकरण एक सूजनरोधी फेनोटाइप में (एम2 प्रकार).
3.ऊर्जा व्यय वृद्धि
इसके अलावा सीधे तौर पर भोजन का सेवन कम करें (उपभोग), सेटमेलानोटाइड विश्राम ऊर्जा व्यय को भी बढ़ाता है (आरईई).
यह शरीर के मेटाबोलिक स्विच को चालू करने जैसा है, यह व्यायाम की तरह आराम करते समय भी कैलोरी जलाने में सक्षम बनाता है.
सेटमेलानोटाइड में बड़ी वृद्धि हुई आधारीय चयापचयी दर (बीएमआर) और सक्रिय ऊर्जा व्यय (एईए) , जिससे मोटे चूहों के मॉडलों का वजन तेजी से कम हो गया (जैसे, मैगेल2-नल सिंड्रोम मॉडल).
श्वसन भागफल (आरईआर) उपचार के बाद पशुओं में कमी आ जाती है, जो इंगित करता है कि शरीर कार्बोहाइड्रेट से वसा ऑक्सीकरण की ओर स्विच करता है, लीवर और संग्रहित वसा को ख़त्म करने के लिए आवश्यक है.
स्थैतिक ऊर्जा व्यय (आरईई) द्वारा बढ़ाया गया था 6.4% स्वस्थ मोटे विषयों पर तीसरे चरण के अध्ययन में सेटमेलानोटाइड के साथ, अपेक्षाकृत कम उपचार अवधि के दौरान 72 घंटे (111 किलो कैलोरी/24 घंटे).
इसका मतलब है कि मरीज का शरीर अतिरिक्त कैलोरी जला रहा है, आहार में कोई बदलाव किए बिना.
4.बेहतर चयापचय स्वास्थ्य
सेटमेलानोटाइड ने न केवल वजन घटाने को प्रेरित किया बल्कि मोटापे से संबंधित चयापचय संबंधी बीमारियों को भी उलट दिया, जिसमें हेपेटिक स्टीटोसिस और शामिल हैं इंसुलिन प्रतिरोध.
सेटमेलानोटाइड उपचार से न केवल वजन कम हुआ, बल्कि लीवर में वसा की मात्रा भी कम हो गई, और यकृत क्षति.
यह सिर्फ वजन घटाने का प्रभाव नहीं है बल्कि यह लीवर की कार्यप्रणाली में प्रत्यक्ष वृद्धि है.
concomitantly, इंसुलिन प्रतिरोध में सुधार के साथ रोगियों के उपवास इंसुलिन का स्तर स्पष्ट रूप से कम हो गया, ग्लूकोज चयापचय की बेहतर स्थिति को दर्शाता है.
जब वसा द्रव्यमान में गिरावट आई, का सीरम स्तर लेप्टिन भी गिर गया.
इसे आम तौर पर बेहतर चयापचय स्वास्थ्य का संकेतक माना जाता है – चूंकि लेप्टिन का स्तर बहुत अधिक होना अक्सर मोटापे और इंसुलिन प्रतिरोध का संकेत देता है.
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