セドメラノチド (ブランド名 Imcivree®) 環状オクタペプチド誘導体であり、次世代の強力かつ選択的 メラノコルチン-4受容体 アゴニスト. メラノコルチン-4受容体は中枢神経系の不可欠な部分です エネルギー恒常性 規制ネットワーク.
セトメラノチドは作用が似ています 内因性の 人間 メラノコルチン (のような α-メラノサイト刺激ホルモン, α-MSH), しかし、はるかに強力になるように開発されました, 天然よりも選択的で代謝的に安定 リガンド.
非常に低く表示されます EC50 (最大有効濃度の半分) ヒトとラットの両方の MC4R – 0.27 nM および 0.28 それぞれnM, それにより、その高い受容体活性化能力を反映しています。.
セトメラノチドは細胞内を活性化します キャンプ 脳のさまざまな部分に存在するメラノコルチン 4 受容体の刺激を介したシグナル伝達, を含めて 視床下部, したがって食欲を調節します, エネルギー消費と自律神経活動（神経節前ニューロンの刺激による血圧制御の調節など） 交感神経系.
優れた受容体結合特性により, MC4R の研究のための貴重なツールとして機能します。-アクセサリータンパク質 (例えば, MRAP2) 交流.
臨床現場では, セトメラノチドは、レプチン-メラノコルチン経路の欠陥に由来する稀な遺伝性肥満症候群の治療に焦点を当てた治療薬に変換されることに成功しました。.
薬物誘発性の体重増加も逆転します (例えば, リスペリドン), 抗炎症作用があります アストロサイト, そして、次のような代謝介入と相乗的に作用する可能性があります。 カロリー制限—これらはすべて、その高い科学的価値と他の研究分野への潜在的な応用可能性を示しています (肥満などの, メタボリックシンドローム そして 神経内分泌疾患).
順序
Ac-Arg-Cys-{ダーラ}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (ジスルフィド橋:Cys2-Cys8)
CAS番号
920014-72-8
分子式
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
分子量
694.91
セトメラノチドの研究
1.MC4R 経路とセトメラノチドの MOA
MC4Rは、 Gタンパク質共役型受容体 (GPCR) 主に中枢神経系で発現される, 特に視床下部のいくつかの核内にある.
これらの領域は、代謝の合図を感知し、摂食行動とエネルギーバランスを制御するための中核部位を表します。.
生理的条件下では, この MC4R 経路は食欲の抑制とエネルギー消費の刺激に関与します。.
この経路は通常、α-メラノサイト刺激ホルモンによって刺激されます。 (α-MSH, ある POMC 派生関数) のPOMCニューロンによって生成されます。 弓状核.
α-MSHによるMC4Rの活性化は、食欲と食事摂取を抑制する下流シグナルのカスケードを誘導します.
しかし、POMC遺伝子にα-MSH合成を妨げる変異がある場合、, MC4R は内因性リガンドによる活性化を受けないため、「不活性」のままになります。.
このシグナル伝達の混乱により、病理学的症状が引き起こされます。, 制御不能な食欲とその後の病的肥満.
セトメラノチドが開発されるまで、MC4R 経路の創薬は困難であったことで悪名高い.
初期の非選択的 MC4R アゴニストは、他の刺激物を同時に刺激することにより、皮膚の色素沈着や性機能障害などの耐え難い副作用を引き起こしました。 メラノコルチン受容体 (つまり, MC1R, MC3R, とMC5R).
Setmelanotide の開発目標は単純明快でした: MC4Rの高い選択性を達成し、食欲抑制とエネルギー消費増加の両方におけるMC4Rの効果を最適化し、オフターゲット結合に関連する副作用を最小限に抑える.
外因性 MC4R アゴニストであるセトメラノチドの固有の中核メカニズムは、α-MSH の代替として作用することです。, 上流の病態生理学を修正し、エネルギーバランスのためのこの重要な信号を回復するために、MC4Rを直接刺激します。.
セトメラノチドの分子的および細胞的効果は、最終的には深刻な全身性生理学的反応に変換されます。.
視床下部 PVN などの脳全体の重要な部位で MC4R ニューロンを刺激することにより, セトメラノチドができることは、:
肥満および稀な遺伝性肥満症候群の研究: セットメラノチドは、MC4R 経路の機能を研究する上で不可欠なツールです.
さらに注目すべきは, POMCの欠乏によるまれな遺伝的形態の肥満の治療に効果的であることが示されています。, LEPR または PCSK1 MC4R経路の変異による重篤な早期発症型肥満を逆転させる.
セットメラノチドは、MC4R 経路を活性化することにより、エネルギーバランス調整機能を回復するように作用します。, 大幅な体重減少につながる, 空腹感の減少, 代謝パラメータの改善.
2.炎症機能の調節
星状細胞におけるセトメラノチドの研究により、セトメラノチドが特別な抗炎症機能を果たすことが示されました。.
炎症誘発性では サイトカイン (TNF-α/IFN-γ)–活性化されたアストロサイト, セトメラノチドは、NF-κB シグナル伝達経路の活性化を劇的に抑制し、炎症誘発性物質の分泌を減少させることができます。 ケモカイン (のような CCL2 そして CXCL10).
炎症の抑制とは別に, セトメラノチドはアストロサイトのサイトカイン分泌も誘導します IL-6 そして IL-11 促進できるもの マクロファージの分極化 抗炎症表現型へ (M2タイプ).
3.エネルギー支出の増加
食事摂取量を直接減らすことに加えて、 (消費), セトメラノチドは安静時エネルギー消費も増加させる (リー).
体の新陳代謝のスイッチが入るようなものです, 安静時でも運動しているかのようにカロリーを消費できるようにする.
セトメラノチドは、 基礎代謝率 (BMR) および活動的エネルギー消費 (AEA) , 肥満マウスモデルの急速な体重減少につながる (例えば, Magel2 ヌル症候群モデル).
呼吸商 (RER) 治療後の動物の減少, これは、体が炭水化物から脂肪の酸化に切り替わることを示しています。, 肝臓と貯蔵脂肪の枯渇に必要.
安静時のエネルギー消費量 (リー) によって増加しました 6.4% 健康な肥満被験者を対象とした第III相研究におけるセトメラノチドの併用, 比較的短い治療期間中に 72 時間 (111 kcal/24時間).
これは患者の体が余分なカロリーを燃焼していることを意味します, 食生活を何も変えずに.
4.代謝の健康の改善
セトメラノチドは体重減少を誘発するだけでなく、肥満関連の代謝性疾患の逆転も実証しました, 脂肪肝や インスリン抵抗性.
セットメラノチド治療は体重を減らすだけではありません, 肝臓脂肪含量も減少, そして肝障害.
これは単なる体重減少の効果ではなく、肝機能の直接的な強化です。.
同時に, 患者の空腹時インスリンレベルはインスリン抵抗性の改善に伴って著しく低下した, グルコース代謝の改善された状態を反映しています.
体脂肪量が減少したとき, の血清レベル レプチン も落ちた.
これは一般に、代謝の健康状態が良好であることの指標であると考えられています。 – 高すぎるレプチンレベルは肥満やインスリン抵抗性を示すことが多いため.
COA
HPLC
MS
