Sedmélanotide (marque Imcivree®) est un dérivé octapeptide cyclique et la nouvelle génération puissante et sélective récepteur de mélanocortine-4 agoniste. Le récepteur de la mélanocortine-4 fait partie intégrante du système nerveux central homéostasie énergétique réseau de régulation.
Le setmélanotide a une action similaire à endogène humain mélanocortines (tel que hormone stimulant les mélanocytes α, α-MSH), mais a été développé pour être beaucoup plus puissant, sélectif et métaboliquement stable que le naturel ligand.
Cela montre très bas CE50 (concentrations efficaces semi-maximales) pour l'homme et le rat MC4R–0,27 nM et 0.28 nM respectivement, reflétant ainsi son pouvoir d'activation élevé des récepteurs.
Le setmélanotide active l'activité intracellulaire camp signalisation par stimulation des récepteurs de la mélanocortine-4 présents dans différentes parties du cerveau, y compris le hypothalamus, et régule donc l'appétit, la dépense énergétique et l'activité nerveuse autonome, y compris la modulation du contrôle de la pression artérielle en stimulant les neurones préganglionnaires du système nerveux sympathique.
En raison de ses propriétés supérieures de liaison aux récepteurs, il constitue un outil précieux pour les études de MC4R-protéines accessoires (par ex., MRAP2) interaction.
En milieu clinique, Le setmélanotide a été transformé avec succès en un médicament thérapeutique axé sur le traitement des syndromes d'obésité génétique rares dérivés de défauts dans la voie leptine-mélanocortine.
Il inverse également la prise de poids induite par le médicament (par ex., rispéridone), a des effets anti-inflammatoires dans astrocytes, et peut agir en synergie avec des interventions métaboliques telles que restriction calorique—tout cela démontre sa haute valeur scientifique et son applicabilité potentielle dans d’autres domaines de recherche (comme l'obésité, syndrome métabolique et troubles neuroendocriniens).
Séquence
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Pont disulfure:Cys2-Cys8)
Numéro CAS
920014-72-8
Formule moléculaire
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Poids moléculaire
694.91
Recherche sur le setmélanotide
1.Voie MC4R et MOA du Setmelanotide
MC4R est un Récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui s'exprime principalement dans le système nerveux central, notamment dans quelques noyaux de l'hypothalamus.
Ces zones représentent les sites principaux pour détecter les signaux métaboliques et contrôler le comportement alimentaire et le bilan énergétique..
Dans des conditions physiologiques, cette voie MC4R participe à l'inhibition de l'appétit et à la stimulation de la dépense énergétique.
Cette voie est normalement stimulée par l’hormone α-mélanocytaire (α-MSH, un POMC dérivé) produit par les neurones POMC dans le noyau arqué.
L'activation de MC4R par l'α-MSH induit une cascade de signaux en aval qui suppriment l'appétit et la prise de repas.
Mais s’il existe des mutations dans le gène POMC qui empêchent la synthèse de l’α-MSH, MC4R restera « inactif » car il ne reçoit aucune activation par ses ligands endogènes.
Cette perturbation de la signalisation entraîne des conséquences pathologiques, appétit incontrôlé et obésité morbide ultérieure.
La découverte de médicaments pour la voie MC4R était notoirement difficile avant le Setmelanotide.
Les premiers agonistes non sélectifs du MC4R ont provoqué des effets indésirables intolérables, tels qu'une pigmentation cutanée et un dysfonctionnement sexuel, en stimulant simultanément d'autres récepteurs de mélanocortine (c'est-à-dire, MC1R, MC3R, et MC5R).
L’objectif de développement de Setmelanotide était simple: pour atteindre une sélectivité élevée pour le MC4R afin d'optimiser ses effets à la fois dans la suppression de l'appétit et dans l'augmentation de la dépense énergétique et de minimiser les effets secondaires liés à la liaison hors cible.
Le mécanisme fondamental inhérent au Setmelanotide, un agoniste exogène du MC4R, est d’agir comme un substitut à l’α-MSH., stimuler directement le MC4R afin de corriger la physiopathologie en amont et restaurer ce signal critique pour l'équilibre énergétique.
Les effets moléculaires et cellulaires du Setmelanotide se traduisent finalement par de profondes réponses physiologiques systémiques.
En stimulant les neurones MC4R dans des sites importants du cerveau comme le PVN de l'hypothalamus, Le setmélanotide est capable de:
Études sur l'obésité et les syndromes génétiques rares d'obésité: Le setmelanotide est un outil essentiel dans l’étude de la fonction de la voie MC4R.
Plus particulièrement, il s'est avéré efficace dans le traitement des formes génétiques rares d'obésité dues à un déficit en POMC, LÈPR ou PCSK1 et inverser l'obésité précoce grave due à des mutations dans la voie MC4R.
Le setmélanotide agit pour restaurer la fonction de régulation de l'équilibre énergétique en activant la voie MC4R, conduisant à une perte de poids substantielle, diminution de la faim, et amélioration des paramètres métaboliques.
2.Régulation de la fonction inflammatoire
Des études sur le Setmelanotide dans les astrocytes ont montré qu'il remplit une fonction anti-inflammatoire particulière..
En pro-inflammatoire cytokine (TNF-α/IFN-γ)–astrocytes activés, Le setmélanotide peut supprimer considérablement l'activation de la voie de signalisation NF-κB et diminuer la sécrétion de substances pro-inflammatoires. chimiokines (tel que CCL2 et CXCL10).
Outre l'inhibition de l'inflammation, Le setmélanotide induit également la sécrétion de cytokines par les astrocytes IL-6 et IL-11 qui peut promouvoir polarisation des macrophages dans un phénotype anti-inflammatoire (Type M2).
3.Amélioration des dépenses énergétiques
En plus de réduire directement la consommation alimentaire (consommation), Le setmélanotide augmente également la dépense énergétique au repos (REE).
C’est comme actionner l’interrupteur métabolique du corps, lui permettant de brûler des calories même au repos comme s'il faisait de l'exercice.
Le setmélanotide a produit une forte augmentation de taux métabolique basal (BMR) et dépense énergétique active (AEA) , conduisant à une réduction de poids rapide chez les modèles de souris obèses (par ex., le modèle du syndrome Magel2-null).
Le quotient respiratoire (RER) diminution chez les animaux après traitement, ce qui indique que le corps passe de l’oxydation des glucides à l’oxydation des graisses, nécessaire pour épuiser le foie et les graisses stockées.
Dépense énergétique au repos (REE) a été augmenté de 6.4% avec Setmelanotide dans une étude de phase III sur des sujets obèses sains, pendant une durée de traitement relativement courte de 72 heures (111 kcal/24h).
Cela signifie que le corps du patient brûle des calories supplémentaires, sans aucun changement de régime.
4.Santé métabolique améliorée
Le setmélanotide a non seulement induit une perte de poids, mais a également démontré l'inversion des maladies métaboliques liées à l'obésité., y compris la stéatose hépatique et résistance à l'insuline.
Le traitement au setmelanotide ne réduit pas seulement le poids, mais également une teneur réduite en graisse du foie, et dommages hépatiques.
Il ne s’agit pas seulement d’un effet de perte de poids, mais aussi d’une amélioration directe de la fonction hépatique..
De manière concomitante, les taux d’insuline à jeun des patients ont nettement diminué avec l’amélioration de la résistance à l’insuline, reflétant un état amélioré du métabolisme du glucose.
Quand la masse grasse a diminué, taux sériques de leptine est également tombé.
Ceci est généralement considéré comme un indicateur d’une meilleure santé métabolique. – car des taux de leptine trop élevés indiquent souvent une obésité et une résistance à l'insuline.
COA
HPLC
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