景德黑肽

塞黑肽的研究

1.MC4R 通路和 Setmelanotide 的 MOA

MC4R 是一个 G蛋白偶联受体 (GPCR) 主要表达于中枢神经系统, 特别是在下丘脑的几个核内.

这些区域代表了感知代谢线索、控制摄食行为和能量平衡的核心部位.

在生理条件下, 该 MC4R 通路参与抑制食欲和刺激能量消耗.

该途径通常由 α-黑素细胞刺激激素刺激 (α-MSH, 一个 POMC 衍生物) 由 POMC 神经元产生 弓形核.

α-MSH 激活 MC4R 会诱导一系列下游信号，从而抑制食欲和进餐量.

但如果 POMC 基因发生突变，阻止 α-MSH 合成, MC4R 将保持“不活跃”状态，因为它不会受到其内源配体的任何激活.

这种信号传导中断会导致病理性的, 失控的食欲和随后的病态肥胖.

在 Setmelanotide 之前，MC4R 通路的药物发现是出了名的困难.

早期的非选择性 MC4R 激动剂通过同时刺激其他药物而引起难以忍受的副作用，例如皮肤色素沉着和性功能障碍。 黑皮质素受体 (IE。, MC1R, MC3R, 和MC5R).

Setmelanotide 的开发目标很简单: 实现 MC4R 的高选择性，优化其抑制食欲和增加能量消耗的效果，并最大限度地减少与脱靶结合相关的副作用.

外源性MC4R激动剂Setmelanotide固有的核心机制是替代α-MSH, 直接刺激 MC4R 以纠正上游病理生理学并恢复能量平衡的关键信号.

Setmelanotide 的分子和细胞效应最终转化为深刻的全身生理反应.

通过刺激整个大脑重要部位（如下丘脑 PVN）的 MC4R 神经元, 塞黑诺肽能够:

肥胖和罕见遗传性肥胖综合症研究: Setmelanotide 是研究 MC4R 通路功能的重要工具.

更值得注意的是, 它已被证明可以有效治疗由于 POMC 缺乏而导致的罕见遗传性肥胖, LEPR 或者 PCSK1 并逆转 MC4R 通路突变引起的严重早发性肥胖.

Setmelanotide 通过激活 MC4R 通路恢复能量平衡调节功能, 导致体重大幅减轻, 饥饿感减少, 和代谢参数的改善.

2.炎症功能的调节

Setmelanotide 在星形胶质细胞中的研究表明它具有特殊的抗炎功能.

在促炎性 细胞因子 (肿瘤坏死因子-α/干扰素-γ)–激活的星形胶质细胞, Setmelanotide 可显着抑制 NF-κB 信号通路的激活并减少促炎细胞的分泌 趋化因子 (例如 覆铜板2 和 CXCL10).

除了抑制炎症, Setmelanotide 还诱导星形胶质细胞分泌细胞因子 白细胞介素6 和 白细胞介素11 可以促进 巨噬细胞极化 转变为抗炎表型 (M2型).

3.能源消耗增强

除了直接减少食物摄入量 (消耗), Setmelanotide 还会增加静息能量消耗 (稀土元素).

这就像打开身体的新陈代谢开关, 即使在休息时也能像运动一样燃烧卡路里.

Setmelanotide 产生大量增加 基础代谢率 (基础代谢率) 和主动能量消耗 (原子能协会) , 导致肥胖小鼠模型体重快速减轻 (例如, Magel2无效综合征模型).

呼吸商数 (区域性ERR) 治疗后动物数量减少, 这表明身体从碳水化合物氧化转向脂肪氧化, 消耗肝脏和储存的脂肪所必需的.

静息能量消耗 (稀土元素) 增加了 6.4% 在健康肥胖受试者的 III 期研究中使用 Setmelanotide, 在相对较短的治疗时间内 72 小时 (111 千卡/24小时).

这意味着患者的身体正在燃烧额外的卡路里, 无需任何饮食改变.

4.改善代谢健康

Setmelanotide 不仅可以减轻体重，还可以逆转肥胖相关的代谢疾病, 包括肝脂肪变性和 胰岛素抵抗.

Setmelanotide治疗不仅可以减轻体重, 而且还降低了肝脏脂肪含量, 和肝损伤.

这不仅仅是减肥的效果，而且是肝功能的直接增强.

同时, 随着胰岛素抵抗的改善，患者的空腹胰岛素水平显着降低, 反映葡萄糖代谢状态的改善.

当脂肪量下降时, 血清水平 瘦素 也跌倒了.

这通常被认为是代谢健康状况更好的指标 – 因为瘦素水平过高通常表明肥胖和胰岛素抵抗.