Sedmelanotide (marchio Imcivree®) è un derivato ottapeptidico ciclico di prossima generazione, potente e selettivo recettore della melanocortina-4 agonista. Il recettore della melanocortina-4 è parte integrante del sistema nervoso centrale omeostasi energetica rete di regolazione.
Setmelanotide ha un'azione simile a endogeno umano melanocortine (ad esempio Ormone stimolante gli α-melanociti, α-MSH), ma è stato sviluppato per essere molto più potente, selettivo e metabolicamente stabile rispetto a quello naturale ligando.
Risulta molto basso EC50 (concentrazioni efficaci dimezzate) sia per l'uomo che per il ratto MC4R–0,27 nM e 0.28 nM rispettivamente, riflettendo così la sua elevata potenza di attivazione del recettore.
Setmelanotide attiva intracellulare campo segnalazione attraverso la stimolazione dei recettori della melanocortina-4 presenti in diverse parti del cervello, compreso il ipotalamo, e quindi regola l'appetito, dispendio energetico e attività nervosa autonomica compresa la modulazione del controllo della pressione sanguigna stimolando i neuroni pregangliari del sistema nervoso simpatico.
Grazie alle sue proprietà superiori di legame con i recettori, serve come uno strumento prezioso per gli studi su MC4R-proteine accessorie (per esempio., MRAP2) interazione.
In contesti clinici, Setmelanotide è stato tradotto con successo in un farmaco terapeutico focalizzato sul trattamento delle sindromi genetiche rare dell’obesità derivate da difetti nella via leptina-melanocortina.
Inverte anche l’aumento di peso indotto dai farmaci (per esempio., risperidone), ha effetti antinfiammatori in astrociti, e può agire in sinergia con interventi metabolici come restrizione calorica—Tutto ciò dimostra il suo alto valore scientifico e la potenziale applicabilità in altri campi di ricerca (come l'obesità, sindrome metabolica E disturbi neuroendocrini).
Sequenza
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Ponte disolfuro:Cys2-Cys8)
Numero CAS
920014-72-8
Formula molecolare
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Peso Molecolare
694.91
Ricerca su Setmelanotide
1.Via MC4R e MOA di Setmelanotide
MC4R è un Recettore accoppiato alle proteine G (GPCR) che si esprime principalmente nel sistema nervoso centrale, in particolare all'interno di alcuni nuclei dell'ipotalamo.
Queste aree rappresentano i siti centrali per il rilevamento dei segnali metabolici e il controllo del comportamento alimentare e del bilancio energetico.
In condizioni fisiologiche, questo percorso MC4R partecipa all'inibizione dell'appetito e alla stimolazione del dispendio energetico.
Questa via è normalmente stimolata dall’ormone stimolante gli α-melanociti (α-MSH, UN POMC derivato) prodotto dai neuroni POMC nel nucleo arcuato.
L'attivazione di MC4R da parte di α-MSH induce una cascata di segnali a valle che sopprimono l'appetito e l'assunzione di pasti.
Ma se ci sono mutazioni nel gene POMC che impediscono la sintesi di α-MSH, MC4R rimarrà “inattivo” perché non riceve alcuna attivazione dai suoi ligandi endogeni.
Questa interruzione della segnalazione risulta patologica, appetito incontrollato e conseguente obesità patologica.
La scoperta di farmaci per la via MC4R era notoriamente difficile prima di Setmelanotide.
I primi agonisti non selettivi dell'MC4R hanno provocato effetti avversi intollerabili come pigmentazione cutanea e disfunzione sessuale stimolando contemporaneamente altri recettori della melanocortina (i.e., MC1R, MC3R, e MC5R).
L’obiettivo di sviluppo di Setmelanotide era semplice: ottenere un'elevata selettività per MC4R per ottimizzare i suoi effetti sia nella soppressione dell'appetito che nell'aumento del dispendio energetico e ridurre al minimo gli effetti collaterali legati al legame fuori bersaglio.
Il meccanismo principale intrinseco dell’agonista esogeno dell’MC4R Setmelanotide è quello di agire come sostituto dell’α-MSH, stimolando direttamente l'MC4R per correggere la fisiopatologia a monte e ripristinare questo segnale critico per l'equilibrio energetico.
Gli effetti molecolari e cellulari del Setmelanotide si traducono infine in profonde risposte fisiologiche sistemiche.
Stimolando i neuroni MC4R in siti importanti in tutto il cervello come l'ipotalamo PVN, Setmelanotide è in grado di farlo:
Studi sull'obesità e sulle sindromi genetiche rare dell'obesità: Setmelanotide è uno strumento essenziale per studiare la funzione del percorso MC4R.
Più in particolare, è stato dimostrato efficace nel trattamento di rare forme genetiche di obesità dovute a carenza di POMC, LEPR O PCSK1 e invertire l'obesità grave ad esordio precoce dovuta a mutazioni nel percorso MC4R.
Setmelanotide agisce per ripristinare la funzione di regolazione del bilancio energetico attivando la via MC4R, portando ad una sostanziale perdita di peso, diminuzione della fame, e miglioramento dei parametri metabolici.
2.Regolazione della funzione infiammatoria
Studi sul Setmelanotide negli astrociti hanno dimostrato che svolge una speciale funzione antinfiammatoria.
Nel proinfiammatorio citochina (TNF-α/IFN-γ)–astrociti attivati, Setmelanotide può sopprimere drasticamente l’attivazione della via di segnalazione NF-κB e diminuire la secrezione di sostanze proinfiammatorie chemochine (ad esempio CCL2 E CXCL10).
Oltre all'inibizione dell'infiammazione, Setmelanotide induce anche gli astrociti a secernere citochine IL-6 E IL-11 che può promuovere polarizzazione dei macrofagi in un fenotipo antinfiammatorio (Tipo M2).
3.Miglioramento della spesa energetica
Oltre a ridurre direttamente l'assunzione di cibo (consumo), Setmelanotide aumenta anche il dispendio energetico a riposo (REE).
È come accendere l’interruttore metabolico del corpo, permettendogli di bruciare calorie anche a riposo come se stessi facendo attività fisica.
Setmelanotide ha prodotto un notevole aumento di tasso metabolico basale (BMR) e dispendio energetico attivo (AEA) , portando ad una rapida riduzione del peso nei modelli murini obesi (per esempio., il modello della sindrome Magel2-null).
Il quoziente respiratorio (RER) diminuisce negli animali dopo il trattamento, che indica che il corpo passa dall'ossidazione dei carboidrati all'ossidazione dei grassi, necessario per esaurire il fegato e il grasso immagazzinato.
Dispendio energetico a riposo (REE) è stato aumentato di 6.4% con Setmelanotide in uno studio di Fase III su soggetti sani obesi, durante una durata di trattamento relativamente breve di 72 ore (111 kcal/24 ore).
Ciò significa che il corpo del paziente sta bruciando calorie extra, senza alcuna modifica alla dieta.
4.Miglioramento della salute metabolica
Setmelanotide non solo ha indotto la perdita di peso, ma ha anche dimostrato l’inversione delle malattie metaboliche legate all’obesità, compresa la steatosi epatica e resistenza all’insulina.
Il trattamento con Setmelanotide non ha solo ridotto il peso, ma anche ridotto contenuto di grasso nel fegato, e danno epatico.
Questo non è solo un effetto della perdita di peso, ma è un miglioramento diretto della funzionalità epatica.
Contemporaneamente, i livelli di insulina a digiuno dei pazienti sono diminuiti notevolmente con il miglioramento della resistenza all’insulina, riflettendo un miglioramento dello stato del metabolismo del glucosio.
Quando la massa grassa è diminuita, livelli sierici di leptina anche caduto.
Questo è generalmente ritenuto un indicatore di una migliore salute metabolica – poiché livelli di leptina troppo alti spesso indicano obesità e resistenza all’insulina.
COA
HPLC
SM
