Sedmelanotide

Nghiên cứu về Setmelanotide

1.Con đường MC4R và MOA của Setmelanotide

MC4R là một Thụ thể kết hợp protein G (GPCR) điều đó chủ yếu được biểu hiện ở hệ thần kinh trung ương, đặc biệt là trong một vài nhân của vùng dưới đồi.

Những khu vực này đại diện cho các vị trí cốt lõi để cảm nhận các tín hiệu trao đổi chất và kiểm soát hành vi ăn uống cũng như cân bằng năng lượng..

Trong điều kiện sinh lý, con đường MC4R này tham gia vào việc ức chế sự thèm ăn và kích thích tiêu hao năng lượng.

Con đường này thường được kích thích bởi hormone kích thích α-melanocyte (α-MSH, Một POMC phái sinh) được tạo ra bởi các tế bào thần kinh POMC trong hạt nhân cung.

Kích hoạt MC4R bởi α-MSH tạo ra một loạt tín hiệu xuôi dòng ngăn chặn sự thèm ăn và lượng bữa ăn.

Nhưng nếu có đột biến ở gen POMC ngăn cản quá trình tổng hợp α-MSH, MC4R sẽ vẫn “không hoạt động” vì nó không nhận được bất kỳ sự kích hoạt nào bởi các phối tử nội sinh của nó.

Sự gián đoạn tín hiệu này dẫn đến bệnh lý, sự thèm ăn không được kiểm soát và bệnh béo phì sau đó.

Việc phát hiện thuốc theo con đường MC4R nổi tiếng là khó khăn trước Setmelanotide.

Các chất chủ vận MC4R không chọn lọc sớm đã gây ra các tác dụng phụ không thể chấp nhận được như sắc tố da và rối loạn chức năng tình dục bằng cách đồng thời kích thích các tác dụng phụ khác. thụ thể melanocortin (tức là, MC1R, MC3R, và MC5R).

Mục tiêu phát triển của Setmelanotide rất đơn giản: để đạt được độ chọn lọc cao cho MC4R nhằm tối ưu hóa tác dụng của nó trong cả việc ức chế sự thèm ăn và tăng tiêu hao năng lượng cũng như giảm thiểu tác dụng phụ liên quan đến liên kết ngoài mục tiêu.

Cơ chế cốt lõi vốn có của chất chủ vận MC4R ngoại sinh Setmelanotide là hoạt động như một chất thay thế cho α-MSH, kích thích trực tiếp MC4R để điều chỉnh ngược dòng sinh lý bệnh và khôi phục tín hiệu quan trọng này để cân bằng năng lượng.

Tác dụng phân tử và tế bào của Setmelanotide cuối cùng chuyển thành các phản ứng sinh lý toàn thân sâu sắc.

Bằng cách kích thích tế bào thần kinh MC4R tại các vị trí quan trọng trên khắp não như vùng dưới đồi PVN, Setmelanotide có thể:

Nghiên cứu về béo phì và hội chứng béo phì di truyền hiếm gặp: Setmelanotide là một công cụ thiết yếu trong việc nghiên cứu chức năng của con đường MC4R.

Đáng chú ý hơn, nó đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị các dạng béo phì di truyền hiếm gặp do thiếu hụt POMC, LEPR hoặc PCSK1 và đảo ngược bệnh béo phì khởi phát sớm nghiêm trọng do đột biến trong con đường MC4R.

Setmelanotide có tác dụng khôi phục chức năng điều chỉnh cân bằng năng lượng bằng cách kích hoạt con đường MC4R, dẫn đến giảm cân đáng kể, cơn đói giảm, và cải thiện các thông số trao đổi chất.

2.Điều hòa chức năng viêm

Các nghiên cứu về Setmelanotide trong tế bào hình sao đã chỉ ra rằng nó có chức năng chống viêm đặc biệt..

Trong tình trạng viêm cytokine (TNF-α/IFN-γ)-tế bào hình sao được hoạt hóa, Setmelanotide có thể ngăn chặn đáng kể sự kích hoạt đường truyền tín hiệu NF-κB và làm giảm sự tiết ra chất gây viêm hóa chất (chẳng hạn như CCL2 Và CXCL10).

Ngoài tác dụng ức chế viêm, Setmelanotide cũng kích thích tế bào hình sao tiết ra cytokine IL-6 Và IL-11 điều đó có thể thúc đẩy sự phân cực của đại thực bào thành một kiểu hình chống viêm (loại M2).

3.Tăng cường chi tiêu năng lượng

Ngoài việc trực tiếp giảm lượng thức ăn (sự tiêu thụ), Setmelanotide cũng làm tăng tiêu hao năng lượng khi nghỉ ngơi (REE).

Nó giống như bật công tắc trao đổi chất của cơ thể, cho phép nó đốt cháy calo ngay cả khi nghỉ ngơi như thể đang tập thể dục.

Setmelanotide tạo ra sự gia tăng lớn trong tỷ lệ trao đổi chất cơ bản (BMR) và tiêu hao năng lượng tích cực (AEA) , dẫn đến giảm cân nhanh chóng ở các mô hình chuột béo phì (ví dụ., mô hình hội chứng Magel2-null).

Chỉ số hô hấp (RER) giảm ở động vật sau khi điều trị, điều này cho thấy cơ thể chuyển từ quá trình oxy hóa carbohydrate sang quá trình oxy hóa chất béo, cần thiết để làm suy giảm gan và tích trữ chất béo.

Tiêu hao năng lượng khi nghỉ ngơi (REE) đã được tăng lên bởi 6.4% với Setmelanotide trong nghiên cứu pha III trên các đối tượng béo phì khỏe mạnh, trong thời gian điều trị tương đối ngắn 72 giờ (111 kcal/24 giờ).

Điều này có nghĩa là cơ thể bệnh nhân đang đốt cháy thêm calo, không có bất kỳ thay đổi nào về chế độ ăn uống.

4.Cải thiện sức khỏe trao đổi chất

Setmelanotide không chỉ giúp giảm cân mà còn chứng minh sự đảo ngược các bệnh chuyển hóa liên quan đến béo phì, bao gồm gan nhiễm mỡ và kháng insulin.

Điều trị bằng Setmelanotide không chỉ giảm cân, mà còn làm giảm hàm lượng mỡ trong gan, và tổn thương gan.

Đây không chỉ là tác dụng giảm cân mà còn trực tiếp tăng cường chức năng gan.

Đồng thời, Mức insulin lúc đói của bệnh nhân giảm rõ rệt khi tình trạng kháng insulin được cải thiện, phản ánh trạng thái chuyển hóa glucose được cải thiện.

Khi khối lượng mỡ giảm, nồng độ huyết thanh của leptin cũng rơi.

Điều này thường được cho là một chỉ số về sức khỏe trao đổi chất tốt hơn – vì nồng độ leptin quá cao thường cho thấy tình trạng béo phì và kháng insulin.