Седмеланотид (марка Imcivree®) е производно на цикличен октапептид и е мощно и селективно от следващо поколение меланокортин-4 рецептор агонист. Рецепторът за меланокортин-4 е неразделна част от централната нервна система енергийна хомеостаза регулационна мрежа.
Setmelanotide е подобен по действие на ендогенен човешки меланокортини (като например α-меланоцит стимулиращ хормон, α-MSH), но е разработен, за да бъде много по-мощен, селективен и метаболитно стабилен от естествения лиганд.
Показва много ниско EC50 (полумаксимални ефективни концентрации) както за хора, така и за плъхове MC4R–0,27 nM и 0.28 nM съответно, като по този начин отразява неговата висока активност на рецепторно активиране.
Сетмеланотид активира вътреклетъчното сАМР сигнализиране чрез стимулиране на меланокортин-4 рецептори, присъстващи в различни части на мозъка, включително на хипоталамус, и следователно регулира апетита, разход на енергия и автономна нервна активност, включително модулиране на контрола на кръвното налягане чрез стимулиране на преганглионарните неврони на симпатикова нервна система.
Благодарение на превъзходните си свойства на свързване с рецепторите, той служи като ценен инструмент за изследвания на MC4R-спомагателни протеини (e.g., MRAP2) взаимодействие.
В клинични условия, Setmelanotide е успешно преведен в терапевтично лекарство, фокусирано върху лечението на редки генетични синдроми на затлъстяване, произтичащи от дефекти в пътя на лептин-меланокортин.
Той също така обръща предизвиканото от лекарства наддаване на тегло (e.g., рисперидон), има противовъзпалителен ефект при астроцити, и може да действа синергично с метаболитни интервенции като калорично ограничение— всичко това демонстрира неговата висока научна стойност и потенциална приложимост в други изследователски области (като затлъстяването, метаболитен синдром и невроендокринни нарушения).
Последователност
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Дисулфиден мост:Cys2-Cys8)
CAS номер
920014-72-8
Молекулярна формула
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Молекулно тегло
694.91
Изследване на Setmelanotide
1.MC4R път и MOA на Setmelanotide
MC4R е a G протеин-свързан рецептор (GPCR) което се изразява главно в централната нервна система, особено в рамките на няколко ядра на хипоталамуса.
Тези области представляват основните места за усещане на метаболитни сигнали и контролиране на поведението при хранене и енергийния баланс.
При физиологични условия, този път на MC4R участва в инхибирането на апетита и стимулирането на разхода на енергия.
Този път обикновено се стимулира от α-меланоцит-стимулиращия хормон (α-MSH, а POMC производна) произведени от POMC неврони в дъговидно ядро.
Активирането на MC4R от α-MSH индуцира каскада от сигнали надолу по веригата, които потискат апетита и приема на храна.
Но ако има мутации в гена POMC, които предотвратяват синтеза на α-MSH, MC4R ще остане „неактивен“, защото не получава никакво активиране от своите ендогенни лиганди.
Това прекъсване на сигнализирането води до патологични, неконтролиран апетит и последващо болестно затлъстяване.
Откриването на лекарства за пътя на MC4R беше изключително трудно преди Setmelanotide.
Ранните неселективни агонисти на MC4R предизвикват непоносими неблагоприятни ефекти като пигментация на кожата и сексуална дисфункция чрез съпътстващо стимулиране на други меланокортинови рецептори (т.е., MC1R, MC3R, и MC5R).
Целта на развитието на Setmelanotide беше ясна: за постигане на висока селективност за MC4R, за оптимизиране на ефектите му както при потискане на апетита, така и при увеличен разход на енергия и минимизиране на страничните ефекти, свързани с нецелевото свързване.
Присъщият основен механизъм на екзогенния MC4R агонист Setmelanotide е да действа като заместител на α-MSH, директно стимулиране на MC4R, за да се коригира патофизиологията нагоре и да се възстанови този критичен сигнал за енергиен баланс.
Молекулярните и клетъчните ефекти на Setmelanotide в крайна сметка се превръщат в дълбоки системни физиологични реакции.
Чрез стимулиране на MC4R неврони на важни места в мозъка като PVN на хипоталамуса, Setmelanotide е в състояние да:
Проучвания за затлъстяване и редки генетични синдроми на затлъстяване: Setmelanotide е основен инструмент за изследване на функцията на MC4R пътя.
По-забележително, доказано е, че е ефективен при лечение на редки генетични форми на затлъстяване, дължащи се на дефицит на POMC, LEPR или PCSK1 и обръщане на сериозно ранно начало на затлъстяване от мутации в пътя на MC4R.
Setmelanotide действа за възстановяване на функцията за регулиране на енергийния баланс чрез активиране на пътя MC4R, което води до значителна загуба на тегло, намален глад, и подобряване на метаболитните параметри.
2.Регулиране на възпалителната функция
Изследванията на Setmelanotide в астроцитите показват, че той изпълнява специална противовъзпалителна функция.
При провъзпалителни цитокин (TNF-a/IFN-y)– активирани астроцити, Сетмеланотид може драматично да потисне активирането на NF-κB сигналния път и да намали секрецията на провъзпалителни хемокини (като например CCL2 и CXCL10).
Освен инхибиране на възпалението, Сетмеланотид също индуцира астроцитите да секретират цитокини IL-6 и IL-11 които могат да насърчават поляризация на макрофагите в противовъзпалителен фенотип (Тип M2).
3.Подобряване на енергийните разходи
В допълнение към директното намаляване на приема на храна (консумация), Setmelanotide също повишава разхода на енергия в покой (REE).
Това е като да включите метаболитния превключвател на тялото, което му позволява да гори калории дори в покой, сякаш тренирате.
Сетмеланотид предизвиква голямо увеличение на базална скорост на метаболизма (BMR) и активен разход на енергия (AEA) , което води до бързо намаляване на теглото при модели на затлъстели мишки (e.g., моделът на Magel2-null синдром).
Дихателният коефициент (RER) намалява при животните след лечение, което показва, че тялото преминава от въглехидратно към мастно окисление, необходими за изчерпване на черния дроб и натрупаните мазнини.
Разход на енергия в покой (REE) беше увеличен с 6.4% със Setmelanotide в проучване фаза III върху здрави индивиди със затлъстяване, по време на сравнително кратък курс на лечение 72 часове (111 ккал/24 ч).
Това означава, че тялото на пациента изгаря допълнителни калории, без никакви промени в диетата.
4.Подобрено метаболитно здраве
Setmelanotide не само предизвика загуба на тегло, но също така демонстрира обръщане на метаболитни заболявания, свързани със затлъстяването, включително чернодробна стеатоза и инсулинова резистентност.
Лечението със Setmelanotide не само намалява теглото, но и намалено съдържание на мазнини в черния дроб, и увреждане на черния дроб.
Това не е просто ефект от загуба на тегло, но е пряко подобряване на чернодробната функция.
Съпътстващо, нивата на инсулин на пациентите на гладно намаляват значително с подобряване на инсулиновата резистентност, отразявайки подобрено състояние на метаболизма на глюкозата.
Когато мастната маса намаля, серумни нива на лептин също падна.
Обикновено се смята, че това е показател за по-добро метаболитно здраве – тъй като нивата на лептин, които са твърде високи, често показват затлъстяване и инсулинова резистентност.
COA
HPLC
MS
