სედმელანოტიდი

Setmelanotide-ის კვლევა

1.MC4R Pathway და Setmelanotide-ის MOA

MC4R არის ა G პროტეინთან დაწყვილებული რეცეპტორი (GPCR) რაც ძირითადად გამოხატულია ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში, განსაკუთრებით ჰიპოთალამუსის რამდენიმე ბირთვში.

ეს უბნები წარმოადგენს ძირითად ადგილებს მეტაბოლური ნიშნების აღქმისთვის და კვების ქცევისა და ენერგეტიკული ბალანსის კონტროლისთვის.

ფიზიოლოგიურ პირობებში, ეს MC4R გზა მონაწილეობს მადის დათრგუნვაში და ენერგიის ხარჯვის სტიმულირებაში.

ეს გზა ჩვეულებრივ სტიმულირდება α-მელანოციტების მასტიმულირებელი ჰორმონით (α-MSH, ა POMC წარმოებული) წარმოებული POMC ნეირონების მიერ თაღოვანი ბირთვი.

MC4R-ის გააქტიურება α-MSH-ით იწვევს ქვედა სიგნალების კასკადს, რომლებიც თრგუნავენ მადას და საკვების მიღებას..

მაგრამ თუ არსებობს მუტაციები POMC გენში, რომელიც ხელს უშლის α-MSH სინთეზს, MC4R დარჩება "უმოქმედო", რადგან ის არ იღებს რაიმე აქტივაციას მისი ენდოგენური ლიგანდების მიერ.

ეს სიგნალის დარღვევა იწვევს პათოლოგიურ განვითარებას, უკონტროლო მადა და შემდგომი ავადმყოფური სიმსუქნე.

MC4R გზის ნარკოტიკების აღმოჩენა საკმაოდ რთული იყო სეტმელანოტიდამდე.

ადრეულმა არასელექციურმა MC4R აგონისტებმა გამოიწვიეს აუტანელი გვერდითი ეფექტები, როგორიცაა კანის პიგმენტაცია და სექსუალური დისფუნქცია სხვა სტიმულირებით. მელანოკორტინის რეცეპტორები (ე.ი., MC1R, MC3R, და MC5R).

Setmelanotide-ის განვითარების მიზანი იყო პირდაპირი: MC4R-ის მაღალი სელექციურობის მისაღწევად, რათა მოხდეს მისი ეფექტების ოპტიმიზაცია როგორც მადის დათრგუნვაში, ასევე გაზრდილი ენერგიის ხარჯვისას და მინიმუმამდე დაიყვანოს გვერდითი ეფექტები, რომლებიც დაკავშირებულია მიზანმიმართულ დაკავშირებასთან.

ეგზოგენური MC4R აგონისტის სეტმელანოტიდის თანდაყოლილი ძირითადი მექანიზმი არის α-MSH-ის შემცვლელი მოქმედება., უშუალოდ ასტიმულირებს MC4R-ს, რათა გამოსწორდეს პათოფიზიოლოგია ზემოთ და აღადგინოს ეს კრიტიკული სიგნალი ენერგიის ბალანსისთვის.

Setmelanotide-ის მოლეკულური და უჯრედული ეფექტები საბოლოოდ ითარგმნება ღრმა სისტემურ ფიზიოლოგიურ პასუხებში.

MC4R ნეირონების სტიმულირებით მთელ თავის ტვინში მნიშვნელოვან ადგილებში, როგორიცაა ჰიპოთალამუსის PVN, სეტმელანოტიდს შეუძლია:

სიმსუქნისა და იშვიათი გენეტიკური სიმსუქნის სინდრომების კვლევები: Setmelanotide არის აუცილებელი ინსტრუმენტი MC4R გზის ფუნქციის შესასწავლად.

უფრო აღსანიშნავია, ნაჩვენებია, რომ ის ეფექტურია სიმსუქნის იშვიათი გენეტიკური ფორმების სამკურნალოდ POMC-ის დეფიციტის გამო, LEPR ან PCSK1 და შეცვალოს სერიოზული ადრეული სიმსუქნე მუტაციებისგან MC4R გზაზე.

სეტმელანოტიდი მოქმედებს ენერგეტიკული ბალანსის რეგულირების ფუნქციის აღსადგენად MC4R გზის გააქტიურებით, იწვევს წონის მნიშვნელოვან კლებას, შემცირდა შიმშილი, და მეტაბოლური პარამეტრების გაუმჯობესება.

2.ანთებითი ფუნქციის რეგულირება

ასტროციტებში სეტმელანოტიდის გამოკვლევებმა აჩვენა, რომ ის ასრულებს სპეციალურ ანთების საწინააღმდეგო ფუნქციას.

ანთების პროფილაქტიკაში ციტოკინი (TNF-α/IFN-γ)- გააქტიურებული ასტროციტები, სეტმელანოტიდს შეუძლია მკვეთრად დათრგუნოს NF-κB სასიგნალო გზის გააქტიურება და შეამციროს ანთების პროვოცირების სეკრეცია. ქიმიოკინები (როგორიცაა CCL2 და CXCL10).

გარდა ანთების დათრგუნვისა, სეტმელანოტიდი ასევე იწვევს ასტროციტებს ციტოკინების სეკრეციაში IL-6 და IL-11 რომელსაც შეუძლია ხელი შეუწყოს მაკროფაგების პოლარიზაცია ანთების საწინააღმდეგო ფენოტიპში (M2 ტიპის).

3.ენერგიის ხარჯების გაზრდა

გარდა იმისა, რომ უშუალოდ ამცირებენ საკვების მიღებას (მოხმარება), სეტმელანოტიდი ასევე ამაღლებს დასვენების დროს ენერგიის ხარჯვას (REE).

ეს ჰგავს სხეულის მეტაბოლური გადამრთველის გადატრიალებას, საშუალებას აძლევს მას დაწვას კალორიები დასვენების დროსაც კი, თითქოს ვარჯიშობს.

სეტმელანოტიდმა გამოიწვია დიდი ზრდა ბაზალური მეტაბოლური მაჩვენებელი (BMR) და აქტიური ენერგიის ხარჯვა (AEA) , რაც იწვევს წონის სწრაფ შემცირებას მსუქანი თაგვის მოდელებში (მაგ., მაგელ2-ნულის სინდრომის მოდელი).

სუნთქვის კოეფიციენტი (RER) მცირდება ცხოველებში მკურნალობის შემდეგ, რაც მიუთითებს იმაზე, რომ ორგანიზმი გადადის ნახშირწყლებიდან ცხიმის დაჟანგვაზე, აუცილებელია ღვიძლისა და შენახული ცხიმის დასაშლელად.

დასვენების ენერგიის ხარჯვა (REE) გაიზარდა 6.4% სეტმელანოტიდით III ფაზის კვლევაში ჯანმრთელ მსუქან სუბიექტებზე, შედარებით მოკლე მკურნალობის დროს 72 საათები (111 კკალ/24 სთ).

ეს ნიშნავს, რომ პაციენტის სხეული წვავს დამატებით კალორიებს, დიეტაში ყოველგვარი ცვლილების გარეშე.

4.გაუმჯობესებული მეტაბოლური ჯანმრთელობა

სეტმელანოტიდი არა მხოლოდ იწვევდა წონის დაკლებას, არამედ აჩვენა სიმსუქნესთან დაკავშირებული მეტაბოლური დაავადებების უკუქცევა, მათ შორის ღვიძლის სტეატოზი და ინსულინის წინააღმდეგობა.

სეტმელანოტიდით მკურნალობა არა მხოლოდ ამცირებს წონას, არამედ შემცირდა ღვიძლის ცხიმის შემცველობა, და ღვიძლის დაზიანება.

ეს არ არის მხოლოდ წონის დაკლების ეფექტი, არამედ ეს არის ღვიძლის ფუნქციის პირდაპირი გაძლიერება.

პარალელურად, პაციენტებში უზმოზე ინსულინის დონე მკვეთრად შემცირდა ინსულინის რეზისტენტობის გაუმჯობესებით, ასახავს გლუკოზის მეტაბოლიზმის გაუმჯობესებულ მდგომარეობას.

როდესაც ცხიმის მასა შემცირდა, შრატის დონეები ლეპტინი ასევე დაეცა.

ზოგადად ითვლება, რომ ეს არის უკეთესი მეტაბოლური ჯანმრთელობის მაჩვენებელი – ვინაიდან ლეპტინის ძალიან მაღალი დონე ხშირად მიუთითებს სიმსუქნეზე და ინსულინრეზისტენტობაზე.