Седмеланотид (Imcivree® брэндийн нэр) нь мөчлөгт октапептидийн дериватив бөгөөд дараагийн үеийн хүчтэй, сонгомол юм меланокортин-4 рецептор агонист. Меланокортин-4 рецептор нь төв мэдрэлийн тогтолцооны салшгүй хэсэг юм эрчим хүчний гомеостаз зохицуулалтын сүлжээ.
Семеланотид нь үйл ажиллагааны хувьд төстэй эндоген хүн меланокортин (гэх мэт α-меланоцитыг өдөөдөг даавар, α-MSH), гэхдээ илүү хүчтэй байхаар бүтээгдсэн, байгалийнхаас сонгомол, бодисын солилцооны хувьд тогтвортой лиганд.
Энэ нь маш бага байгааг харуулж байна EC50 (хагас дээд үр дүнтэй концентраци) хүн ба харханд MC4R–0.27 nM ба 0.28 nM тус тус, ингэснээр рецепторыг идэвхжүүлэх өндөр чадамжийг илэрхийлдэг.
Семеланотид нь эсийн доторх үйл ажиллагааг идэвхжүүлдэг cAMP тархины янз бүрийн хэсэгт байрлах меланокортин-4 рецепторыг өдөөх замаар дохио өгдөг, түүний дотор гипоталамус, улмаар хоолны дуршлыг зохицуулдаг, эрчим хүчний зарцуулалт, автономит мэдрэлийн үйл ажиллагаа, үүнд преганглионик мэдрэлийн эсийг өдөөх замаар цусны даралтыг хянах модуляци орно. симпатик мэдрэлийн систем.
Дээд зэргийн рецепторыг холбох шинж чанартай тул, Энэ нь MC4R-ийн судалгаанд үнэ цэнэтэй хэрэгсэл болдог-нэмэлт уураг (жишээ нь, MRAP2) харилцан үйлчлэл.
Эмнэлзүйн нөхцөлд, Сетмеланотид нь лептин-меланокортины замын согогоос үүдэлтэй ховор генетикийн таргалалтын синдромыг эмчлэхэд чиглэсэн эмчилгээний эм болгон амжилттай орчуулагдсан..
Энэ нь мөн эмийн нөлөөгөөр жин нэмэхийг бууруулдаг (жишээ нь, рисперидон), үрэвслийн эсрэг үйлчилгээтэй астроцитууд, зэрэг бодисын солилцооны үйл ажиллагаатай синергетик байдлаар үйлчилж болно илчлэгийн хязгаарлалт- энэ бүхэн нь түүний шинжлэх ухааны өндөр үнэ цэнэ, бусад судалгааны салбарт ашиглах боломжтойг харуулж байна (таргалалт гэх мэт, бодисын солилцооны синдром болон мэдрэлийн дотоод шүүрлийн эмгэгүүд).
Дараалал
Ac-Arg-Cys-{д-Ала}-Түүний-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Дисульфидын гүүр:Cys2-Cys8)
CAS дугаар
920014-72-8
Молекулын томъёо
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Молекулын жин
694.91
Семеланотидын судалгаа
1.MC4R зам ба Сетмеланотидын MOA
MC4R нь a G уурагтай хосолсон рецептор (GPCR) Энэ нь гол төлөв төв мэдрэлийн системд илэрхийлэгддэг, ялангуяа гипоталамусын цөөн хэдэн цөмд байдаг.
Эдгээр хэсгүүд нь бодисын солилцооны дохиог мэдрэх, хооллох зан үйл, энергийн тэнцвэрийг хянах гол цэгүүдийг төлөөлдөг.
Физиологийн нөхцөлд, Энэхүү MC4R зам нь хоолны дуршилыг дарангуйлах, эрчим хүчний зарцуулалтыг өдөөхөд оролцдог.
Энэ замыг ихэвчлэн α-меланоцитыг өдөөдөг даавар өдөөдөг (α-MSH, а POMC дериватив) дахь POMC нейронууд үйлдвэрлэсэн нуман цөм.
MC4R-ийг α-MSH-ээр идэвхжүүлснээр хоолны дуршил, хоолны хэрэглээг дарангуйлдаг доод урсгалын дохионы цуваа үүсдэг..
Гэхдээ POMC генд α-MSH синтезээс сэргийлдэг мутаци байгаа бол, MC4R нь "идэвхгүй" хэвээр байх болно, учир нь энэ нь дотоод лигандуудаараа ямар ч идэвхжүүлэлтийг хүлээн авдаггүй..
Энэ дохионы тасалдал нь эмгэг үүсгэдэг, хяналтгүй хоолны дуршил, улмаар хүнд хэлбэрийн таргалалт.
MC4R-ийн эмийг илрүүлэх нь Семеланотидаас өмнө маш хэцүү байсан.
Сонгодог бус MC4R агонистууд арьсны пигментаци, бэлгийн үйл ажиллагааны алдагдал зэрэг үл тэвчих гаж нөлөөг бий болгож, бусад бодисыг нэгэн зэрэг өдөөж байв. меланокортин рецепторууд (өөрөөр хэлбэл, MC1R, MC3R, болон MC5R).
Setmelanotide-ийн хөгжлийн зорилго нь шууд байсан: MC4R-ийн өндөр сонгомол байдалд хүрэхийн тулд хоолны дуршлыг бууруулах, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлэхэд үзүүлэх нөлөөг оновчтой болгох, зорилтот бус холболттой холбоотой гаж нөлөөг багасгах..
Экзоген MC4R агонист сетмеланотидын үндсэн механизм нь α-MSH-ийг орлуулах явдал юм., MC4R-ийг шууд өдөөж, урсгалын өмнөх эмгэг физиологийг засч, энергийн тэнцвэрт байдалд энэ чухал дохиог сэргээх.
Семеланотидын молекул болон эсийн нөлөө нь эцсийн эцэст системийн физиологийн гүн гүнзгий хариу үйлдэл болж хувирдаг..
Гипоталамус PVN гэх мэт тархины чухал цэгүүдэд MC4R нейроныг өдөөх замаар, Семеланотид нь чадвартай:
Таргалалт ба ховор генетикийн таргалалтын хам шинжийн судалгаа: Семеланотид нь MC4R замын үйл ажиллагааг судлахад зайлшгүй шаардлагатай хэрэгсэл юм.
Илүү онцгой, Энэ нь POMC-ийн дутагдлаас үүдэлтэй таргалалтын ховор генетик хэлбэрийг эмчлэхэд үр дүнтэй болох нь батлагдсан., LEPR эсвэл PCSK1 мөн MC4R зам дахь мутациас үүдэлтэй эрт үеийн ноцтой таргалалтын эсрэг.
Семеланотид нь MC4R замыг идэвхжүүлснээр энергийн тэнцвэрийг зохицуулах функцийг сэргээдэг., мэдэгдэхүйц жин хасахад хүргэдэг, өлсгөлөн буурсан, болон бодисын солилцооны үзүүлэлтүүдийг сайжруулах.
2.Үрэвслийн үйл ажиллагааг зохицуулах
Астроцит дахь сетмеланотидын судалгаагаар энэ нь үрэвслийн эсрэг тусгай үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулсан..
Үрэвслийн эсрэг цитокин (TNF-α/IFN-γ)- идэвхжүүлсэн астроцитууд, Семеланотид нь NF-κB дохионы замын идэвхжлийг эрс дарангуйлж, үрэвслийн эсрэг шүүрлийг бууруулдаг. химокинууд (гэх мэт CCL2 болон CXCL10).
Үрэвслийг дарангуйлахаас гадна, Сетмеланотид нь астроцитуудыг цитокин ялгаруулахад хүргэдэг Ил-6 болон Ил-11 сурталчлах боломжтой макрофаг туйлшрал үрэвслийн эсрэг фенотип болж хувирдаг (M2 төрөл).
3.Эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлэх
Хоолны хэрэглээг шууд бууруулахаас гадна (хэрэглээ), Сетмеланотид нь амрах үед эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг (REE).
Энэ нь биеийн бодисын солилцооны унтраалгатай адил юм, дасгал хийж байгаа мэт амарч байхдаа ч илчлэг шатаах боломжийг олгодог.
Семеланотид их хэмжээгээр нэмэгджээ суурь бодисын солилцооны түвшин (BMR) болон идэвхтэй эрчим хүчний зарцуулалт (AEA) , таргалалттай хулганы загваруудын жинг хурдан бууруулахад хүргэдэг (жишээ нь, Magel2-null хам шинжийн загвар).
Амьсгалын замын коэффициент (RER) эмчилгээний дараа амьтдад буурдаг, Энэ нь бие нь нүүрс уснаас өөх тосны исэлдэлт рүү шилжиж байгааг харуулж байна, элэг, хуримтлагдсан өөх тосыг шавхахад шаардлагатай.
Амрах үеийн эрчим хүчний зарцуулалт (REE) -аар нэмэгджээ 6.4% Эрүүл таргалалттай хүмүүсийн судалгаанд 3-р үе шатны судалгаагаар Setmelanotide-тай хамт, эмчилгээний харьцангуй богино хугацаанд 72 цаг (111 ккал/24 цаг).
Энэ нь өвчтөний бие нэмэлт калори шатааж байна гэсэн үг юм, хоолны дэглэмийг өөрчлөхгүйгээр.
4.Бодисын солилцооны эрүүл мэнд сайжирсан
Сетмеланотид нь жингээ хасаад зогсохгүй таргалалттай холбоотой бодисын солилцооны өвчний эсрэг үр нөлөөг харуулсан., түүний дотор элэгний өөхлөлт ба инсулины эсэргүүцэл.
Семеланотидын эмчилгээ нь жингээ хасаад зогсохгүй, гэхдээ элэгний өөхний агууламж багассан, ба элэгний гэмтэл.
Энэ нь жингээ хасаад зогсохгүй элэгний үйл ажиллагааг шууд сайжруулдаг.
Үүнтэй зэрэгцэн, Өвчтөнүүдийн инсулины эсэргүүцлийг сайжруулахын тулд өлсгөлөнгийн инсулины түвшин мэдэгдэхүйц буурсан, глюкозын солилцоо сайжирч байгааг харуулж байна.
Өөхний масс буурах үед, ийлдэс дэх түвшин лептин бас унав.
Энэ нь ерөнхийдөө бодисын солилцооны эрүүл мэндийн үзүүлэлт гэж үздэг – Учир нь лептины түвшин хэт өндөр байгаа нь ихэвчлэн таргалалт, инсулины эсэргүүцлийг илтгэдэг.
COA
HPLC
MS
