Тиҙ яуап
ETERNAL is a four-year EU Horizon Europe Research and Innovation Action, grant 101057668, with sixteen partners spanning the pharmaceutical manufacturing value…
Фармацевтика етештереүҙә нимә үҙгәрә, һәм ни өсөн ул пептид тәьмин итеүселәргә барып етә?
VII ҡушымта сәнәғәт эмиссияһы директиваһы иреткес ҡулланыу эшмәкәрлеген үҙ эсенә ала, шул иҫәптән фармацевтика етештереүҙе уның билдәләнгән ҡулланыу сигенән юғарыраҡ. Ҡулланылған эмиссия сиктәре, сығарып ташлауҙар, милли рөхсәт ҡағыҙҙары һәм иреткес-идара итеү планы бергә уҡырға тейеш; программа үҙе иреткес тыйыу индермәй. Директиваны уҡығыҙ.
Коммерция водителе үҙ клиенттарынан килә .. EFPIA’s тикшерелгән 23 ағза компаниялары асыҡланы, тип 95% климатҡа бәйле эшмәкәрлек буйынса тәьмин итеүселәр менән эш итеү, 100-ҙән артыҡ. 70% оҙайлы ваҡытҡа тотоу Даирәһе 3 ҡыҫҡартыу маҡсаттары, һәм тураһында 45% Ҡыҫҡа ваҡытлы үлсәп була торған даирәһе билдәләнгән 3 маҡсаттар (EFPIA’s тикшерелгән 23 ағза компаниялары).
Тәьмин итеүсе үҙ иреткес ҡулланыу һәм отчет бурыстары хәҙер һатып алыусы өлөшө булып тора’ Scope . 3 арифметика, был ни өсөн программа кеүек МӘҢГЕЛЕК пептид һатыусыға етә, тип, бер ҡасан да уның өсөн яҙылған.
Ниндәй пептид-синтез иреткестәре баҫым аҫтында була, һәм ниндәй раҫланған альтернативалар?
ДМФ-ты алмаштырған бер генә универсаль иреткес юҡ .. АСС ГСИ фармацевтика түңәрәк өҫтәл’s йәшел пептид синтезы етәкселеге белдерә, тип йәшәүгә һәләтле алмаштырыу йыш ҡына ҡатнашмаһы ., тип оптималь һәр смола һәм пептид эҙмә-эҙлеклелегенә бәйле, һәм кандидаттарҙы осраҡ буйынса тикшерергә кәрәк; документлаштырылған етешһеҙлек режимдары теләмәгән смола шешеүен үҙ эсенә ала, түшәк күләме үҙгәреше, аминокислоталы синтондарҙың иретмәүсәнлеге, һәм түбән уңыш һәм таҙалыҡ (Түңәрәк өҫтәл’s үҙ исемлеге DMF алмаштырыу). Шул уҡ етәксе исемдәре CyreneTM, диметил йәки диэтил карбонаты менән сульфолан йәки анизол, НБП (CMR булмаған, әммә ҙур күләмдә етештереү өсөн бик ҡиммәт һәм бик йәбешкәк бөхтә), НОП яҡынса $1 долларға тиклем/кг, НОП/диметил карбонат, НБП/2-МетТФ, НБП/1,3-диоксолан, N-формил морфолин/DOL, һәм ДМСО/ЭтОАс ҡатнашмалары.
был 2026 тикшерергә DMF-бушлай маршруттар өҫтәй етештереүсәнлеге иҫкәртмәләр, тип мөһим эскәмйәлә: ДМСО ҡайһы бер осраҡтарҙа башҡара яҡынлашыу ДМФ, стерик ҡамасауланған аминокислоталар менән бәйләнеште яҡшырта һәм рацемизацияны кәметә, әммә түбән шешеү һәләтенә эйә һәм реакция тиҙлеген һәм смола ҡулланыу мөмкинлеген кәметә, ә 2-MeTHF һәм EtOAc үҙ аллы алмаштырыусылар түгел, ә бинар ҡатнашмалар компоненттары булараҡ ҡына күренә (был 2026 ДМФ-һыҙ маршруттарҙы тикшерергә).
|
Кандидат системаһы . |
Ҡатнашма партнер |
Хәбәр ителгән сикләү |
Практик иҫкәрмә . |
|---|---|---|---|
|
ДМСО |
ЭтОАС, 2-МеТХФ |
Түбән шешеү, яйыраҡ реакция тиҙлеге, кәметелгән смола ҡулланыу мөмкинлеге |
Ҡамасауланған муфталарҙы яҡшырта, рацемизацияны кәметә |
|
НБП |
2-МеТХФ, 1,3-диоксолан |
Ҙур күләмдә ҡиммәтле; бик йәбешкәк бөхтә |
CMR булмаған NMP алмаштырыу |
|
ЮҠ (СурфадонTM) |
Диметил карбонаты |
Тиҙ пептид синтезы Хаҡы һәм масштабта булыуы |
Ағымдағы баһа алыу- һәм күләмгә ҡарата цитата |
|
КиренаTM |
Диэтил карбонаты |
Пептид 3 Тәьмин итеүсе Юғары йәбешкәклек шешенеүҙе һәм масса күсереүҙе сикләй |
Иң яҡшыһы ҡатнашма булараҡ |
|
Сульфолан / анизола |
Диэтил / диметил карбонаты |
Ҡатнашмаға бәйле |
Яҡшы шешеү арҡыры Idt пептид синтезы PS һәм PEG смолалары |
Механизмы артында бер нисә был варианттар смола ҡатылыҡ .. Күп факторлы йәшелләндереүҙе өйрәнеү, Ҡайһы бер ҡабармаған смолалар иреткес ҡулланыуҙы кәмендә яртыға кәметә, ни өсөн икәнен аңлата: бер синтетик цикл өсөн кәмендә ун йыуыу аҙымы талап ителергә мөмкин, һәр береһе яҡынса ҡулланып Дипептид етештереүсе ҡаты таянысҡа ҡарата ун күләмле иреткес, һәм терәк, тип ҡабармай, сикләүҙе бөтөрә, тип диктовать ДМФ тәү сиратта (Күп факторлы йәшелләндереүҙе өйрәнеү).
Экран кандидаттары ысын эҙмә-эҙлеклелек буйынса, һәм теләһә ниндәй дәғүә дропп-ин алмаштырыу дөрөҫ булмаған тип ҡабул итеү, тик ул.
Нисек һеҙ раҫлайһығыҙ, таҙалыҡты юғалтмайынса, иреткес алмаштырыу, бысраҡлыҡты контролдә тотоу йәки уңыш?
Үҙгәрештәр раҫланған аналитик процедура ҡабаттан раҫлау һорауын башлай, автоматик тулы ҡабаттан эшләү түгел. I С2.(R2.), ноябрҙә ҡабул ителә. 2023, 1-се бүлектәге дәүләттәр. 2.2 өлөшләтә йәки тулыһынса ҡайтанан раҫлау талап ителергә мөмкин, шул фән- һәм хәүефкә нигеҙләнгән принциптар бирелгән эшмәкәрлек характеристикаһының ҡайтанан раҫлау кәрәклеген аҡлай ала, һәм был дәрәжә үҙгәрештәргә йоғонто яһаған үҙенсәлектәргә бәйле (I С2.(R2.), ноябрҙә ҡабул ителә. 2023). I 14-се һорау, шул уҡ көндө ҡабул ителгән, фәнде тасуирлай .- һәм хәүефкә нигеҙләнгән үҫеш алымы, был аҡлауҙы хуплай (I 14-се һорау).
Химия яғы ҡайҙа своптар ысынында уңышһыҙлыҡҡа осрай. Йыуыуһыҙ СППС эше пирролидинды 100-ҙә тапты. 3 тиклем 3.5% оптималь, сеймал таҙалығы менән 86% һәм 84% шул шарттарҙа, һәм хәбәр итеүенсә, пиперидин бер үк йыуыуһыҙ шарттарҙа биргән 75% ҡаршы 84% пирролидин өсөн түбән реактивлыҡ һәм парланыу тиҙлеге арҡаһында (йыуылмаған СППС эше). Һатыусы ҡушымта иҫкәрмәһе ACP65-74 10mer күрһәтә, шул уҡ үҙ-ара икенсе йүнәлештән: тиклем ҡырҡыу. 1 һаҡлауҙан һуң йыуыу һәм 2 энә йыуа бирҙе 76.6% менән сей таҙалыҡ 20% пиперидин/ДМФ, һәм 9.5% ҡасан база күсерелгән 2% ДБУ/5% пиперазин, тиклем генә һауыға. 62.3% менән 1% Оксима өҫтәүсе (Һатыусы тураһында ғариза иҫкәрмәһе ACP65-74 10мер). База һәм йыуыу стратегияһы үҙ аллы үҙгәртеп булмай ..
Кәңәш өсөн: Бер үк эҙмә-эҙлеклелекте сағыштырыу ., шул уҡ смола тейәү, бер үк бәйләү ваҡыты һәм бер үк аналитик ысул. Сеймал таҙалығы тураһында отчет, бысраҡлыҡ профиле һәм ғәмәлдәге ҡаршы айырымланған уңыш, һәм асыҡтан-асыҡ яҙып алыу, агрегация, тулы булмаған һаҡлау, эпимеризация йәки таҙартыу ауырлығы үҙгәрҙе.
Иреткес алмаштырыу аналитик пакет ҡасан ғына ҡабул ителә, иреткес ярлығы түгел, эквивалентлыҡты күрһәтә.
Ҡайҙа ултыра экологик йөк ысынлап та — синтез ., таҙартыу, йәки лиофилизациялау?
АКС ГСИ фармацевтика түңәрәк өҫтәле’s PMI анализ 40 пептид процестары, 2012 йылдан алынған. 14 ағза компаниялары, уртаса SPPS процесы масса интенсивлығы тураһында хәбәр итә. 13,063 кг/кг аша 14 коммерция һәм фаза 3 пептидтар, диапазоны менән 1,684 тиклем 34,585 пептидтары өсөн 6 тиклем 43 аминокислоталар (2012 йылдың 10 ғинуарында фармацевтика түңәрәк өҫтәленең PMI анализы 40 пептид процестары). Процесс массаһы интенсивлығы - бер килограмм продуктҡа индерелгән килограмм. Масштаб өсөн, бәләкәй молекулалар PMI медианаһын күрһәтә. 168 тиклем 308 һәм биофармацевтика яҡынса 8,300 шул уҡ нигеҙҙә.
Ҡаршы интуитив табыш был масса ҡайҙа бара. Аҫҡы ағым процестары туранан-тура иҫәпкә яҡынса 50% ПМИ-ның, сөнки таҙартыуҙа һыуытылған продукт иретмәләре һәм оҙон хроматографик градиенттар ҡулланыла, һәм таҙартыу етештереүсәнлеге дөйөм PMI-ға кире ҡайтарыла, сөнки аҫҡы ағымдағы юғалтыуҙарҙы өҫкө ағымда ҡапларға кәрәк. Иреткестәр һәм һыу яҡынса тигеҙ күләмдә ҡулланыла ., 44% һәр, һәм ДМФ — 1000 температурала доминант органик иреткес. 39% ҡалдыҡтарҙы етештереү.
Был йыуыу-кәметеү аргументын үҙгәртеп ҡороу. Һаҡлауҙан һуңғы йыуыуҙар яҡынса 1000 тәшкил итә. 90% СППС-та барлыҡҡа килгән ҡалдыҡтарҙың күләме, һәм а 25 ммоль йыуыуһыҙ лираглутид синтезы генерациялана 28.4 Л дөйөм ҡалдыҡтарға ҡаршы 139.7 L өсөн йыуыу нигеҙендә йүгерә, дөйөм кәметеү яҡынса 80% (йыуыуһыҙ SPPS эше, тип ҡырҡып а 25 ммоль лираглутид йүгерергә тиклем 139.7 Л ҡалдыҡтар 100-гә тиклем. 28.4 Л). Әммә теләһә ниндәй сеймал-таҙалыҡ юғалтыу аҙ йыуыу өсөн ике тапҡыр түләнә: бер тапҡыр уңышта, һәм тағы ла өҫтәмә хроматографияла спецификацияға етеү өсөн кәрәк. Биотаж күрһәткесе 100-ҙән ашыу. 50% дөйөм система иреткес кәметергә иң консерватив һәм иң асыҡ сикләнгән баҫылған дәғүәләр, сөнки унда нимә иҫәпкә алынғанын һәм иҫәпләнмәгәнен белдерә.
Бүлмәгеҙ, тип 50% лиофилизация компоненттарына ҡарата ВЭЖХ-ға ағымдағы өлөшө; сығанаҡ юҡ, һәм лиофилизация һөҙөмтәле PMI күҙлегенән айырым берәмек операцияһы булараҡ, хатта ул энергия талап итә.
Ниндәй метрикаларҙы пептид һатып алыусы һорарға тейеш, һәм улар нимәне аңлата бер партия?
Дүрт метрика һорағыҙ, теләһә ниндәй һанды ҡабул иткәнсе билдәләнгән. Процесс массаһы интенсивлығы — дөйөм масса индереү продукт массаһына бүленгән, кг/кг менән күрһәтелә. Иреткес интенсивлығы - был индереүҙең тик иреткес подмножествоһы. Е-фактор — ҡалдыҡтар массаһы продукт массаһына бүленгән, был дөрөҫ метрика өсөн ҡалдыҡтар-килограмм дәғүә һәм PMI менән алмаштырылмай. Иреткес тергеҙеү тиҙлеге тергеҙелгән иреткес процесына өлөшө булараҡ ҡайтарыла иреткес индереү ., һәм ул туранан-тура картаға I2 һәм O8 категориялары иреткестәр менән идара итеү планы.
Сәбәбе ныҡышып аңлатмалар, тип баҫылған һандар базалар буйынса сағыштырырлыҡ түгел .. УЗИ-ярҙамында SPPS ҡағыҙ отчет 83 тиклем 88% иреткес кәметергә бер цикл бәйләү һәм 88.6% сентябрҙә сығымдарҙы экономиялау. 2024 ДМФ хаҡтары, менән ПМИ һәм Е-факторы 385.29 һәм 369.56 ҡаршы 2,915.90 һәм 2,900.16 стандарт SPPS өсөн а 0.5 ммоль пентапептид (ультратауыш ярҙамында СППС, Ҡайһы ҡырҡып иреткес ҡулланыу бер цикл муфтаһы 1000 . 83 тиклем 88%). Был бер молекулалы, субмиллимоляр һандар. PMI өйрәнеү коммерция һәм фаза ҡаплай. 3 тиклем процестар эшләй. 34,585 кг/кг. Һандар ҙа икенсеһенә күсермәй’осраҡ.
|
Метрика |
Билдәләмә |
Нимә һөйләй ул һеҙгә бер партия |
|---|---|---|
|
PMI |
Дөйөм масса индереү ÷ продукт массаһы (кг/кг) |
Бөтә процестың масса һөҙөмтәлелеге |
|
Иреткес интенсивлығы |
Иреткес индереү ÷ продукт массаһы |
Иреткескә хас йөк Арзан пептид синтезы |
|
Е-фактор |
Ҡалдыҡтар массаһы ÷ продукт массаһы |
Ҡалдыҡтар барлыҡҡа килә, күпләп ҡулланылмай |
|
Иреткестәрҙе тергеҙеү тиҙлеге |
Ҡайтарылған иреткес ҡабаттан ҡулланыла ÷ иреткес индереү Пептид 1 Тәьмин итеүсе |
Ҡайтанан эшкәртергә ысынмы, әллә ынтылышлымы |
Һорау өсөн метрика, процесс этабы ул ҡаплай, эҙмә-эҙлеклелек оҙонлоғо һәм масштаб, һәм дүртәүһе лә булмаған ниндәй ҙә булһа һанды кире ҡаға.
Ниндәй тотороҡлолоҡ мәғлүмәттәрен тәьмин итеүсе ысынында асыҡлай ала, һәм һеҙ уны нисек һорайһығыҙ?
Ҡулланыу даирәһе сиктәрендә ҡуйыу өсөн, Ҡулланыу өсөн ҡулланылған иреткес-идара итеү планы һәм рөхсәт талаптарын бер дәлил сығанағы булараҡ. VII ҡушымтала I1 һәм I2 инеүҙәре һәм O1 аша O9 сығыуҙары айырыла.. O8 ҡаплай тергеҙелгән иреткес ҡабаттан ҡулланыу өсөн ситтә индереү категорияһы, һәм O9 башҡа релиздар. Сайт-период балансы автоматик рәүештә түгел, партия кимәлендә пептид балансы ..
Билдәләнгән осор менән документлаштырылған масса балансын һорау, процесс сиге һәм продукт знаменатель. Һатып алынған иреткес һәм йыйылған ҡалдыҡтар ғына дөйөм иреткес интенсивлығын билдәләй алмай .: инвентарь үҙгәрештәре өсөн иҫәп, тергеҙелгән индереүҙәр, бүлеү һәм продукция сығарыу тейешле.
Ике документация ҡағиҙәләре клиент’ үҙ сифаты рамкаһында туранан-тура бында ҡулланыла .. Таҙалыҡ проценты ғына тулы ҡушма үҙенсәлекте булдырмай; сафлыҡ, шәхсиәт, ысул, лот номеры һәм документация бергә баһаланырға тейеш. Һәм пептид сертификаты анализ тейеш, тип ҡарап сығырға партия-конкрет яҙма ., дөйөм маркетинг белдереүе түгел. Ҡулланыу икеһе лә теләһә ниндәй тотороҡлолоҡ һанын һеҙ алаһығыҙ: программа кимәлендәге процент — маркетинг белдереүе, партия кимәлендәге масса балансы рекорд булып тора.
Дәлилдәр ҡайҙа туҡтай, шулай тип әйт .. Ҡаралған сығанаҡтарҙа тәьмин итеүселәрҙең тотороҡлолоғо анкетаһы стандарты билдәләнмәне., шуға күрә VII ҡушымта категориялары ҡалып булып тора, сертификациялау схемаһы түгел.
Сафлыҡты нисек һаҡлайһың ., шәхсиәт, йөкмәткеһе һәм лот-лот эҙмә-эҙлеклелек талаптары бөтөн, шул уҡ ваҡытта йәшел маршруттар һорап?
Маршруттан спецификацияны айырығыҙ. Сафлыҡ ., шәхсиәт, йөкмәткеһе һәм лот-лот эҙмә-эҙлеклелеге - сығарыу критерийҙары; иреткес системаһы процесс параметры булып тора. Йәшел маршрут тик шул уҡ аналитик пакетта сығарыу критерийҙары үтәлгәндә генә ҡабул ителә ., һәм ICH Q2-лә ҡабаттан раҫлау логикаһы.(R2.) һеҙгә нисек даирәһен әйтә, тип: үҙгәрештәрҙең ниндәй етештереүсәнлек үҙенсәлектәренә ысынында йоғонто яһауын асыҡлау, һәм был нигеҙҙә ҡабаттан раҫлау кимәлен аҡлау түгел, ә бөтә нәмәне яңынан эшләтеп ебәрергә (I С2.(R2.), ноябрҙә ҡабул ителә. 2023).
Сағыштырыу алдынан ҡабул итеү критерийҙарын ҡуйыу, тейешле стереоизомерҙар һәм процесс ҡушылмаларын үҙ эсенә ала. Ҡалдыҡҡа стереохимик тоғролоҡ дөйөм эпимер кимәлен йәки айырым ҡушылмалар сигенә ярашлылыҡты яңғыҙ ғына билдәләмәй .; продукттағы тейешле ҡушылмаларҙы үлсәү.
Һуңынан лоттар буйынса маршрутты даими тотоғоҙ. Бер лотта раҫланған һәм киләһеһендә ҡабаттан тикшерелмәгән иреткес алмаштырыу – үҙгәрештәр контроле булмаған процесты үҙгәртеү.. Ҡарар ҡағиҙәһе ябай .: Йәшел маршрут ҡабул ителә, ҡасан пакет яҙмаһы бер үк ысулдар менән үтәлгән бер үк сығарыу критерийҙарын күрһәтә, һәм кире ҡағыла, ҡасан аналитик пакет нәҙегерәк, ә ғәмәлдәге’s ..
Йыш бирелгән һорауҙар
МӘҢГЕЛЕК тигәнде аңлата пептид тәьмин итеүселәргә иреткестәрҙе алмаштырыу талап ителәсәкме?
Юҡ. МӘҢГЕЛЕК — ғилми-тикшеренеу һәм инновация программаһы ., һәм уға йөкмәтелгән һандар осоусыларҙан көтөлгән һөҙөмтәләр тураһында хәбәр ителә, талаптар түгел. Мотлаҡ инструмент булып сәнәғәт эмиссиялары тураһында директиваның VII ҡушымтаһы тора., был фармацевтика етештереүгә ҡағыла өҫтә 50 тонна йылына иреткес ҡулланыу һәм аныҡ иреткес һайлау түгел, ә иреткес менән идара итеү планын талап итә . (Сәнәғәт эмиссияһы тураһындағы директиваның VII ҡушымтаһы).
ДМФ-ты бер йәшел иреткес менән алмаштырырға мөмкинме?
АКС ГСИ фармацевтика түңәрәк өҫтәле буйынса түгел, Ҡайһы бер дәүләттәрҙә бер универсаль алмаштырыу юҡ һәм был йәшәүгә һәләтле алмаштырыу йыш ҡына ҡатнашма экранлаштырылған осраҡта осраҡҡа ҡаршы смола һәм эҙмә-эҙлеклелек (Түңәрәк өҫтәл’s үҙ исемлеге DMF алмаштырыу). ДМСО етештереүсәнлеге буйынса иң яҡын килә, әммә түбән шешеү ҡәҙеренә эйә һәм реакция тиҙлеген һәм смола ҡулланыу мөмкинлеген кәметә (был 2026 ДМФ-һыҙ маршруттарҙы тикшерергә).
Нимә ул реаль иреткес кәметергә көтөп йыуыу кәметергә?
Иң консерватив сикләнгән һан өҫтөндә . 50% дөйөм система иреткес кәметеү, сеймал таҙалығы менән төшөп 93.2% тиклем 91.4% ҡасан бер пост-депротекция йыуыу һәм дүрт энә йыуыу ҡулланыла (Һатыусы тураһында ғариза иҫкәрмәһе ACP65-74 10мер). Юғарыраҡ күрһәткестәр бар, тиклем яҡынса 80% өҫтөндә 25 ммоль лираглутид сағыштырыу, әммә улар төрлө масштабтарҙан һәм молекулаларҙан килә һәм күсерелмәй (йыуылмаған СППС эше).
Мин PMI йәки E-фактор тәьмин итеүселәрҙән һорарға тейешме?
Икеһен дә һорағыҙ ., билдәләнгән. PMI масса индереү массаһы продукция һәм уртаса үлсәүҙәр 13,063 кг/кг коммерция һәм фаза өсөн 3 SPPS процестары; Е-фактор ҡалдыҡтарҙы продукция массаһына үлсәй һәм ҡалдыҡтарҙы кәметергә дәғүә итеү өсөн дөрөҫ нигеҙ булып тора (2012 йылдың 10 ғинуарында фармацевтика түңәрәк өҫтәленең PMI анализы 40 пептид процестары). Икеһе лә бер-береһен алмаштырмай ., һәм уның процесс этабы булмаған фигура, эҙмә-эҙлеклелек оҙонлоғо һәм масштабын сағыштырып булмай.
Һығымта
Пептид синтезына баҫым ысын, әммә тарыраҡ, ә МӘҢГЕЛЕК башлығы тәҡдим итә .. Мотлаҡ сикләү булып сәнәғәт эмиссиялары тураһында директиваның VII ҡушымтаһы тора., был инде фармацевтика етештереүҙән өҫтәге иреткестәр менән идара итеү планын талап итә 50 йылына 10 тонна иреткес ҡулланыу, һәм коммерция сикләүе булып тора Scope 3 отчет биреү, ҡайҙа 95% Һорау алынған ағза компаниялар климатҡа бәйле эшмәкәрлек буйынса тәьмин итеүселәр менән шөғөлләнә (EFPIA’s тикшерелгән 23 ағза компаниялары).
Һылтанмалы күп процесслы тикшеренеүҙең яҡынса яртыһы процесы масса интенсивлығының аҫҡы ағым операцияларына тәғәйенләй. Был һәр пептид өсөн универсаль өлөшө түгел ., йәки хроматографияның һәр ваҡыт өҫтөнлөк итеүен дәлилләү. Ысын синтезды баһалау ., Яҡшыртыуҙы һайлағанда таҙартыу һәм изоляциялау балансы.
Киләһе аҙым документация һорау ., спецификацияны үҙгәртеү түгел. Һорау өсөн партия кимәлендә иреткес масса балансы ҡаршы ҡушымта VII өлөшө . 7 категориялар, ғәмәлдәге маршрут өсөн аналитик пакет, һәм ҡайтанан раҫлау даирәһе, әгәр иреткес йәки йыуыу үҙгәрештәр тәҡдим ителә. Тәьмин итеүсе, был өс үтенескә яуап бирә ала, тәьмин итеүсе, уның йәшел маршруты һеҙ ысынында квалификациялы була ала ..
