의약품 제조에서 변화하는 것, 그리고 왜 펩타이드 공급업체에 도달하나요??
산업 배출 지침의 부록 VII에서는 용제 사용 활동을 다룹니다., 지정된 소비 기준치를 초과하는 의약품 제조 포함. 적용 가능한 방출 한도, 제외, 국가 허가 및 용매 관리 계획을 함께 읽어야 합니다.; 프로그램 자체는 용제 금지를 부과하지 않습니다.. 지시문 읽기.
상업용 드라이버는 고객으로부터 나옵니다.. EFPIA의 조사에 따르면 23 회원사들은 이를 발견했다. 95% 기후 행동에 대해 공급업체와 협력, 이상 70% 장기적인 범위를 보유 3 감축목표, 그리고 약 45% 측정 가능한 단기 범위를 지정했습니다. 3 목표 (EFPIA의 조사에 따르면 23 회원사).
공급업체 자체의 용제 소비 및 보고 의무는 이제 구매자 범위의 일부입니다. 3 산수, 이것이 바로 ETERNAL과 같은 프로그램이 결코 가입하지 않은 펩타이드 공급업체에 도달하는 이유입니다..
압력을 받고 있는 펩타이드 합성 용매, 검증된 대안은 무엇인가요??
DMF를 대체할 수 있는 단일 범용 용매는 없습니다.. ACS GCI Pharmaceutical Roundtable의 친환경 펩타이드 합성 가이드에서는 실행 가능한 대체가 종종 혼합물이라고 명시합니다., 최적의 값은 각 레진과 펩타이드 서열에 따라 다릅니다., 그리고 후보자는 사례별로 심사를 거쳐야 합니다.; 문서화된 실패 모드에는 바람직하지 않은 수지 팽창이 포함됩니다., 침대 볼륨 변경, 아미노산 신톤의 불용성, 낮은 수율과 순도 (Roundtable의 자체 DMF 대체 목록). 동일한 가이드 이름 Cyrene™, 설포란 또는 아니솔과 디메틸 또는 디에틸 카보네이트, NBP (비 CMR, 그러나 대규모 제조에는 비용이 너무 많이 들고 점성이 너무 강합니다.), 대략 NOP $1 $2/kg, NOP/디메틸카보네이트, NBP/2-MeTHF, NBP/1,3-디옥솔란, N-포르밀 모르폴린/DOL, 및 DMSO/EtOAc 혼합물.
그만큼 2026 DMF가 없는 경로를 검토하면 벤치에서 중요한 성능 주의 사항이 추가됩니다.: DMSO는 경우에 따라 DMF에 접근하여 수행합니다., 입체 장애 아미노산과의 결합을 개선하고 라세미화를 감소시킵니다., 그러나 팽윤 능력이 낮고 반응 속도와 수지 접근성이 감소합니다., 2-MeTHF와 EtOAc는 독립형 대체품이 아닌 이원 혼합물의 구성 요소로만 나타납니다. (그만큼 2026 DMF가 없는 노선 검토).
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후보자 제도 |
혼합물 파트너 |
보고된 제한 사항 |
실용주의 사항 |
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DMSO |
EtOAc, 2-MeTHF |
낮은 붓기, 느린 반응 속도, 수지 접근성 감소 |
방해된 커플링을 개선합니다., 인종화 감소 |
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NBP |
2-MeTHF, 1,3-디옥솔란 |
대규모로 비용이 많이 든다; 점성이 너무 깔끔함 |
비 CMR NMP 교체 |
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안돼 (서파돈™) |
탄산디메틸 |
빠른 펩타이드 합성 규모에 따른 비용 및 가용성 |
현재 등급 획득- 및 볼륨 별 견적 |
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사이레네™ |
디에틸카보네이트 |
펩타이드 3 공급자 높은 점도는 팽창과 물질 전달을 제한합니다. |
혼합물로 최고 |
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설포란 / 아니솔 |
디에틸 / 디메틸 탄산염 |
혼합물 의존적 |
전체적으로 잘 붓는다 Idt 펩타이드 합성 PS 및 PEG 수지 |
이러한 옵션 중 몇 가지 뒤에 숨은 메커니즘은 수지 강성입니다.. 다요인 녹화 연구, 팽윤되지 않는 수지가 용매 소비를 최소 절반으로 줄인다는 사실을 발견했습니다., 이유를 설명하다: 단일 합성 사이클에는 최소 10번의 세척 단계가 필요할 수 있습니다., 각각 대략적으로 사용 디펩타이드 제조업체 고체 지지체 대비 용매 10배, 부풀어오르지 않는 지지대는 애초에 DMF를 규정했던 제약을 제거합니다. (다인자 녹화 연구).
실제 시퀀스에서 후보를 선별합니다., 청구된 모든 드롭인 교체품은 검증되지 않은 것으로 간주됩니다..
순도를 잃지 않고 용매 교환을 검증하는 방법, 불순물 제어 또는 수율?
검증된 분석 절차를 변경하면 재검증 질문이 발생합니다., 자동 전체 재실행이 아님. 나는 Q2(R2), 11월에 채택 2023, 섹션의 상태 2.2 부분 또는 전체 재검증이 필요할 수 있음, 그 과학- 위험 기반 원칙은 주어진 성능 특성에 재검증이 필요한지 여부를 정당화할 수 있습니다., 그 정도는 변경으로 인해 영향을 받는 특성에 따라 달라집니다. (나는 Q2(R2), 11월에 채택 2023). 나 Q14, 당일 입양, 과학을 설명한다- 그리고 그 정당화를 뒷받침하는 위험 기반 개발 접근 방식 (나 Q14).
화학적 측면은 스왑이 실제로 실패하는 부분입니다.. 무세척 SPPS 작업에서 피롤리딘이 발견되었습니다. 3 에게 3.5% 최적의, 순도가 낮은 86% 그리고 84% 그 조건 하에서, 동일한 무세척 조건에서 피페리딘이 75% ~에 맞서 84% 반응성과 증발 속도가 낮기 때문에 피롤리딘의 경우 (워시 프리 SPPS 작업). ACP65-74 10mer의 공급업체 애플리케이션 노트는 다른 방향에서도 동일한 상호 작용을 보여줍니다.: 절단 1 탈보호 후 세척 및 2 바늘 세척이 주어졌습니다. 76.6% 조잡한 순도 20% 피페리딘/DMF, 그리고 9.5% 베이스가 바뀌었을 때 2% DBU/5% 피페라진, 까지만 회복 62.3% 와 1% 옥시마 첨가제 (ACP65-74 10mer에 대한 공급업체 애플리케이션 노트). 베이스와 세탁 전략은 독립적으로 변경할 수 없습니다..
팁의 경우: 동일한 순서를 비교, 동일한 레진 로딩, 동일한 결합 시간 및 동일한 분석 방법. 원유 순도 보고, 불순물 프로필 및 기존 기업에 대한 격리된 수익률, 집계 여부를 명시적으로 기록합니다., 불완전한 탈보호, 에피머화 또는 정제 난이도 변경.
용매 교환은 분석 패키지가 있는 경우에만 허용됩니다., 용제 라벨이 아님, 동등함을 보여줌.
환경 부담은 실제로 어디에 있습니까? 합성, 정화, 또는 동결건조?
ACS GCI Pharmaceutical Roundtable의 PMI 분석 40 펩타이드 프로세스, 에서 가져온 14 회원사, 평균 SPPS 프로세스 질량 강도를 보고합니다. 13,063 가로로 kg/kg 14 상업 및 단계 3 펩타이드, 다양한 1,684 에게 34,585 펩타이드의 경우 6 에게 43 아미노산 (ACS GCI Pharmaceutical Roundtable의 PMI 분석 40 펩타이드 프로세스). 공정 질량 강도는 제품 킬로그램당 투입 킬로그램입니다.. 규모에 맞게, 작은 분자는 PMI 중앙값을 나타냅니다. 168 에게 308 그리고 바이오의약품은 대략적으로 8,300 같은 기준으로.
직관에 반하는 발견은 그 질량이 어디로 가는가입니다.. 다운스트림 프로세스는 대략적으로 직접적으로 설명됩니다. 50% PMI의, 정제에는 희석된 제품 용액과 긴 크로마토그래피 기울기가 사용되기 때문입니다., 다운스트림 손실은 업스트림에서 상쇄되어야 하므로 정제 수율은 전체 PMI에 다시 반영됩니다.. 용매와 물은 거의 같은 양으로 사용됩니다., 44% 각, DMF는 주요 유기용매이다. 39% 공정 폐기물.
이는 세탁 감소 주장을 재구성합니다.. 탈보호 후 세척은 대략 다음과 같습니다. 90% SPPS에서 발생하는 폐기물의, 그리고 25 mmol 무세척 리라글루타이드 합성 생성 28.4 총 폐기물의 L 139.7 세탁을 위한 L, 대략적인 전체 감소 80% (무세척 SPPS 작업으로 25 mmol 리라글루타이드 실행 139.7 L의 폐기물 28.4 엘). 그러나 더 적은 횟수의 세척으로 인한 원유 순도 손실은 두 번 보상됩니다.: 한 번 수확량, 그리고 다시 사양에 도달하기 위해 추가 크로마토그래피가 필요합니다.. 바이오타지 피규어 50% 전체 시스템 용매 감소는 공개된 주장 중 가장 보수적이고 가장 명시적으로 제한됩니다., 계산되는 것과 계산되지 않는 것을 명시하기 때문입니다..
그거 나누지 마세요 50% HPLC 대 동결건조 구성요소로의 다운스트림 공유; 소스는 그렇지 않습니다, 동결건조는 에너지 집약적임에도 불구하고 PMI 관점에서 독립형 장치 작업으로 효율적입니다..
펩타이드 구매자는 어떤 측정항목을 요청해야 합니까?, 배치당 무슨 뜻인가요??
4가지 측정항목을 요청하세요., 숫자를 수락하기 전에 정의됨. 공정 질량 강도는 총 입력 질량을 제품 질량으로 나눈 값입니다., kg/kg으로 표시. 용매 강도는 해당 입력의 용매 전용 하위 집합입니다.. E-인자는 폐기물의 질량을 제품의 질량으로 나눈 값입니다., 이는 킬로그램당 폐기물 청구에 대한 올바른 측정 기준이며 PMI와 호환되지 않습니다.. 용매 회수율은 용매 투입량의 일부로 공정에 반환된 용매를 회수한 것입니다., 용매 관리 계획의 I2 및 O8 범주에 직접 매핑됩니다..
정의를 고집하는 이유는 발표된 수치가 여러 기준에 걸쳐 비교할 수 없기 때문입니다.. 초음파 보조 SPPS 논문 보고서 83 에게 88% 커플링 사이클당 용매 감소 및 88.6% 9월 비용 절감 2024 DMF 가격, PMI와 E-인자 385.29 그리고 369.56 ~에 맞서 2,915.90 그리고 2,900.16 표준 SPPS의 경우 0.5 mmol 펜타펩타이드 (초음파 보조 SPPS, 커플링 주기당 용매 사용을 줄였습니다. 83 에게 88%). 그것들은 단일 분자입니다, 밀리몰 이하의 수치. PMI 연구는 상업 및 단계를 다룹니다. 3 최대 프로세스 34,585 kg/kg. 두 번호 모두 상대방의 케이스로 이전되지 않습니다..
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미터법 |
정의 |
배치별로 알려주는 내용 |
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PMI |
총 투입 질량 ¼ 제품 질량 (kg/kg) |
전 공정의 대량 효율성 |
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용매 강도 |
용매 투입량 ¼ 제품 질량 |
용매별 부담 저렴한 펩타이드 합성 |
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E-인자 |
폐기물의 질량 ¼ 제품의 질량 |
폐기물 발생, 대량 소비되지 않음 |
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용매 회수율 |
회수된 용매 재사용 ¼ 용매 투입 펩타이드 1 공급자 |
재활용이 현실인지 열망인지 |
측정항목을 요청하세요., 다루는 프로세스 단계, 시퀀스 길이와 스케일, 네 가지 모두 없이 도착하는 인물은 거부합니다..
공급업체가 실제로 공개할 수 있는 지속 가능성 데이터는 무엇입니까?, 그리고 어떻게 요청하나요??
범위 내 설치의 경우, 해당 용매 관리 계획 및 허가 요건을 하나의 증거 소스로 사용합니다.. 부록 VII은 입력 I1과 I2, 출력 O1~O9를 구별합니다.. O8은 투입 범주 외부에서 재사용하기 위해 회수된 용매를 다룹니다., 그리고 O9의 다른 릴리스들. 사이트-기간 균형은 자동으로 배치 수준 펩타이드 균형이 아닙니다..
정의된 기간으로 문서화된 질량 수지 요청, 프로세스 경계 및 제품 분모. 구입한 용매와 수집된 폐기물만으로는 총 용매 강도를 결정할 수 없습니다.: 재고 변경을 고려하다, 복구된 입력, 적절한 할당 및 제품 출력.
고객 자체 품질 프레임워크의 두 가지 문서화 규칙이 여기에 직접 적용됩니다.. 순도 백분율만으로는 완전한 화합물 동일성을 확립할 수 없습니다.; 청정, 신원, 방법, 로트 번호와 문서를 함께 평가해야 합니다.. 그리고 펩타이드 분석 증명서는 배치별 기록으로 검토되어야 합니다., 일반적인 마케팅 문구가 아님. 귀하가 받은 지속가능성 수치에 두 가지를 모두 적용하세요.: 프로그램 수준 백분율은 마케팅 설명입니다., 배치 수준의 물질 수지가 기록입니다.
증거가 멈추는 곳, 그렇게 말해. 검토된 소스에서 공급업체 지속가능성 설문지 표준이 확인되지 않았습니다., 따라서 Annex VII 카테고리는 템플릿입니다., 인증 제도가 아닌.
어떻게 순수함을 유지하는가?, 신원, 보다 친환경적인 경로를 요구하면서 콘텐츠 및 로트 간 일관성 요구 사항을 그대로 유지합니다.?
사양과 경로를 분리하세요.. 청정, 신원, 콘텐츠와 로트 간 일관성이 출시 기준입니다.; 용매 시스템은 공정 매개변수입니다.. 동일한 분석 패키지에서 릴리스 기준이 충족되는 경우에만 친환경 경로가 허용됩니다., ICH Q2의 재검증 논리(R2) 범위를 지정하는 방법을 알려줍니다.: 변경 사항이 실제로 영향을 미치는 성능 특성을 식별합니다., 모든 것을 다시 실행하는 대신 해당 기준에 따라 재검증 범위를 정당화합니다. (나는 Q2(R2), 11월에 채택 2023).
비교 전 승인 기준 설정, 관련 입체이성질체 및 공정 불순물 포함. 잔류물당 입체화학적 충실도만으로는 전체 에피머 수준이나 특정 불순물 한도 준수를 설정하지 않습니다.; 제품 내 관련 불순물 측정.
그런 다음 여러 로트에서 경로를 일정하게 유지합니다.. 한 로트에서 검증되고 다음 로트에서 다시 확인되지 않은 용매 교환은 변경 관리가 없는 공정 변경입니다.. 결정규칙은 간단하다: 배치 기록에 동일한 방법으로 충족된 동일한 출하 기준이 표시되면 더 친환경적인 경로가 허용됩니다., 분석 패키지가 기존 패키지보다 얇을 경우 거부됩니다..
자주 묻는 질문
ETERNAL은 펩타이드 공급업체가 용매를 변경해야 함을 의미합니까??
아니요. ETERNAL은 연구 및 혁신 프로그램입니다., 그에 따른 수치는 파일럿의 예상 결과를 보고합니다., 요구 사항이 아님. 구속력 있는 문서는 산업 배출 지침의 부록 VII입니다., 이는 위의 의약품 제조에 적용됩니다. 50 연간 용매 소비량은 톤에 달하며 특정 용매 선택보다는 용매 관리 계획이 필요합니다. (산업 배출 지침의 부록 VII).
DMF를 보다 친환경적인 단일 용매로 대체할 수 있습니까??
ACS GCI Pharmaceutical Roundtable에 따르지 않음, 이는 단일한 보편적 대체가 없으며 실행 가능한 대체가 종종 수지 및 순서에 대해 사례별로 선별된 혼합물임을 나타냅니다. (Roundtable의 자체 DMF 대체 목록). DMSO는 커플링 성능에 가장 근접하지만 팽윤 용량이 낮고 반응 속도와 수지 접근성이 낮습니다. (그만큼 2026 DMF가 없는 노선 검토).
세척 감소로 기대할 수 있는 현실적인 용매 감소는 무엇입니까??
가장 보수적인 제한된 수치가 끝났습니다. 50% 전체 시스템 용매 감소, 순도가 떨어지는 93.2% 에게 91.4% 탈보호 후 세척 1회와 바늘 세척 4회를 사용한 경우 (ACP65-74 10mer에 대한 공급업체 애플리케이션 노트). 더 높은 수치가 존재함, 대략적으로 80% 에 25 mmol 리라글루타이드 비교, 그러나 그것들은 서로 다른 규모와 분자에서 나오므로 양도할 수 없습니다. (워시 프리 SPPS 작업).
공급자에게 PMI 또는 E-factor를 요청해야 합니까??
둘 다 물어보세요, 한정된. PMI는 제품 질량당 대량 투입량과 평균을 측정합니다. 13,063 상업용 및 단계용 kg/kg 3 SPPS 프로세스; E-팩터는 제품 질량당 폐기물을 측정하며 폐기물 감소 주장의 올바른 기초입니다. (ACS GCI Pharmaceutical Roundtable의 PMI 분석 40 펩타이드 프로세스). 둘은 교환불가, 그리고 가공 단계가 없는 그림, 시퀀스 길이와 규모를 비교할 수 없습니다..
결론
펩타이드 합성에 대한 압력은 실제적이지만 ETERNAL 헤드라인이 암시하는 것보다 더 좁습니다.. 구속력 있는 제약 조건은 산업 배출 지침(Industrial Emissions Directive)의 부록 VII입니다., 위의 의약품 제조에서 이미 용매 관리 계획이 필요한 경우 50 연간 용제 소비량 톤, 상업적 제약은 범위입니다. 3 보고, 어디 95% EFPIA의 조사 대상 회원사 중 기후 행동에 관해 공급업체와 협력하고 있습니다. (EFPIA의 조사에 따르면 23 회원사).
인용된 다중 프로세스 연구에서는 프로세스 질량 집약도의 약 절반을 다운스트림 작업에 할당합니다.. 이는 모든 펩타이드에 대한 보편적인 공유가 아닙니다., 크로마토그래피가 항상 지배적이라는 증거도 아닙니다.. 실제 합성 평가, 개선 사항 선택 시 정화 및 격리 균형.
다음 단계는 문서 요청입니다., 사양변경은 아니고. Annex VII Part에 대한 배치 수준의 용매 질량 균형을 요청하세요. 7 카테고리, 기존 경로에 대한 분석 패키지, 용매 또는 세척 변경이 제안된 경우 재검증 범위. 이 세 가지 요청에 응답할 수 있는 공급업체는 실제로 자격을 얻을 수 있는 보다 친환경적인 경로를 갖춘 공급업체입니다..
