P21 peptiid on väga selektiivne sünteetiline peptiid ühend, millel on kõrge ajubarjääri läbilaskvus. Tuletatud ulatuslikust uurimistööst tsiliaarne neurotroofne faktor (CNTF), CNTF ise on looduslikult esinev tsütokiin neuronite sees; multifunktsionaalne neurotroofne tegur.
Teadlased avastasid, siiski, et CNTF-i loomulik struktuur on keeruline; raskused ületamisel hematoentsefaalbarjäär, immunogeensus riske, ja väga lühike poolestusaeg kujutavad endast kliiniliste uuringute jaoks olulisi väljakutseid.
Kärbimise analüüs ja sellele järgnenud iteratiivsed katsed viisid tuumafragmendi tuvastamiseni, Ac-DGGL-NH2. In vitro uuringud näitasid, et see fragment säilitab suure osa algsest neurotroofsest aktiivsusest, kuid kogu edasine ravipotentsiaal oli ja jääb piiratud.
Peamised takistused on halb hematoentsefaalbarjääri läbilaskvus ja peaaegu täielik kiire lagunemine plasma proteaaside poolt; väga madal biosaadavus in vivo on lõpptulemus.
Nende probleemide lahendamiseks on väga lipofiilne tritsükliline struktuur – adamantaan osa – tutvustati. See modifikatsioon suurendas edukalt P21 läbilaskvust, steeriline takistus tagades peptiidi N-otsa vähemalt osalise kaitse selle eest proteaas rünnak.
Täiustatud metaboolne stabiilsus ja selle otsese tulemusena järgnes oluliselt pikenenud poolestusaeg.
Üldiselt, P21 disainiga saavutatakse ainulaadne ja täpselt määratletud neuroloogiliste ja käitumuslike mõjude kogum.
Järjestus
Ac-asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS-i number
/
Molekulaarvalem
C27H41N5O9
Molekulmass
579.65
P21 peptiidiga seotud uuringud
1.CNTF-i bioloogilised funktsioonid
Lisaks motoorsete neuronite ellujäämise edendamisele, neurotransmitterite sünteesi erinevate vormide stimuleerimine, neuronaalsete aksonite kasvu esilekutsumine, ja kaitstes nii neuroneid kui ka neid toetavaid rakke eksitotoksilisus ja teatud tüüpi põletikulised kahjustused, CNTF aktiveerib hüpotalamuses spetsiifilisi signalisatsiooniteid – täiskõhutunde suurenemine on üks paremini dokumenteeritud mõjusid.
2.Kliiniline efektiivsus ja neuroprotektiivsed omadused
Kliinilised uuringud on näidanud, et P21-l on CNTF-ga võrreldes märkimisväärselt parem farmakoloogiline aktiivsus. Hipokampuse neurogenees, kõik vormid sünaptiline plastilisus, õppimisvõime ja mitmesugused kognitiivsed häired on kõik positiivselt mõjutatud.
Neuroprotektiivne toime (isheemia/reperfusioon, neuropõletik ja oksüdatiivne stress) on ka nähtud, ja reguleeritud, poolt P21.
3.Neurogeneesi edendamine ja sünaptilise plastilisuse suurendamine
P21 loob vohamiseks soodsa mikrokeskkonna, eristamist, ja uute neuronite ellujäämine.
Spetsiifiliste signaaliradade moduleerimine – KUIDAS/STATISTIK olles esmane, mõningate tõenditega MAPK/ERK kohta – vastutab selle mõju eest.
Sünaptilise plastilisuse suurendamine tugevuse peente muutuste kaudu’ neuronaalsete ühenduste loomine on teine võtmemehhanism; õppimisvõime on selle protsessiga otseselt seotud.
Loomamudelid näitavad olulisi täiustusi Pikaajaline võimendamine (LTP) hipokampuse rakkudes, Selle tulemusena paraneb hipokampusest sõltuv õpe ja erinevad mäluvormid.
Seega suurendab P21 fundamentaalset kognitiivset reservi ja aju üldist plastilisust.
4.Neuroprotektiivne funktsioon
Rakusiseste antioksüdantide kaitsevõrkude ülesreguleerimine on hästi dokumenteeritud toime.
Stabiliseerib mitokondriaalset funktsiooni, teatud apoptootiliste radade pärssimine, ja allasurumine (ülemäärane) neuropõletikud aitavad kõik kaasa kaitseseisundile.
Simuleeritud eksperimentaalne neuronite surm – isheemia-hüpoksia tüüp, või hiljuti Alzheimeri tõbi, mis jäljendab toksiine – P21 võib seda tõhusalt inhibeerida.
Selle kaitseliini lõpp-punkt on neuronaalsete rakkude vähemalt osalise terviklikkuse säilitamine; Selle kaudu uuritakse tõeliste neurodegeneratiivsete haiguste uudseid ravivõimalusi.
5.Energia ainevahetuse ja söögiisu reguleerimine
CNTF-i esialgsed kliinilised uuringud näitasid tugevat kaalukaotust.
P21 säilitab selle eest vastutava tuumafragmendi. Kliinilised uuringud kinnitavad toime püsivust.
Leptiin-STAT3 rada (hüpotalamuse) on praegu uurimistöö fookuses; küllastustunde signaalid võimenduvad.
Kaalulangus alates P21 on nii tõhus kui, oluline, lihaste säilitamine.
Samuti paraneb insuliinitundlikkus, surudes P21 veelgi potentsiaalselt ideaalseks rasvumise ja sellega seotud neurodegeneratsiooni raviks.
COA
HPLC
MS
