P21-peptid er et meget selektivt syntetisk peptid forbindelse med høj hjernebarrierepermeabilitet. Udledt af omfattende forskning vedr ciliær neurotrofisk faktor (CNTF), CNTF i sig selv er en naturligt forekommende cytokin i neuroner; en multifunktionel neurotrofisk faktor.
Forskere opdagede, imidlertid, at den naturlige CNTF-struktur er kompleks; svært ved at krydse blod-hjerne barriere, immunogenicitet risici, og en meget kort halveringstid udgør alle væsentlige udfordringer for klinisk forskning.
Trunkeringsanalyse og efterfølgende iterative eksperimenter førte til identifikation af et kernefragment, Ac-DGGL-NH2. In vitro undersøgelser viste, at dette fragment bevarer en del af den oprindelige neurotrofiske aktivitet, men alt yderligere terapeutisk potentiale var og forbliver begrænset.
De primære forhindringer er dårlig blod-hjerne-barriere-permeabilitet og næsten fuldstændig hurtig nedbrydning af plasmaproteaser; meget lav biotilgængelighed in vivo er slutresultatet.
For at løse disse problemer en yderst lipofil tricyklisk struktur – adamantanen del – blev introduceret. Denne modifikation forbedrede med succes P21s permeabilitet, sterisk hindring giver i det mindste delvis beskyttelse af peptidets N-terminal fra protease angreb.
Forbedret metabolisk stabilitet og en signifikant forlænget halveringstid fulgte som et direkte resultat.
Samlet set, et unikt og veldefineret sæt neurologiske og adfærdsmæssige effekter opnås gennem P21's design.
Sekvens
Ac-asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS nummer
/
Molekylær formel
C27H41N5O9
Molekylvægt
579.65
P21 Peptidrelateret forskning
1.Biologiske funktioner af CNTF
Ud over at fremme motorneuronoverlevelse, stimulere forskellige former for neurotransmittersyntese, inducering af neuronal axonvækst, og beskytter både neuroner og deres støtteceller mod excitotoksicitet og visse typer betændelsesskader, CNTF aktiverer specifikke signalveje i hypothalamus – øget mæthed er en af de mere veldokumenterede effekter.
2.Klinisk effekt og neurobeskyttende egenskaber
Kliniske forsøg har vist, at P21 har markant overlegen farmakologisk aktivitet sammenlignet med CNTF. Hippocampus neurogenese, alle former for synaptisk plasticitet, indlæringskapacitet og en række kognitive forstyrrelser er alle positivt påvirket.
Neuroprotektive virkninger (iskæmi/reperfusion, neuroinflammation og oxidativ stress) ses også, og reguleret, af P21.
3.Fremme neurogenese og forbedre synaptisk plasticitet
P21 skaber et gunstigt mikromiljø for spredningen, differentiering, og overlevelse af nye neuroner.
Modulation af specifikke signalveje – HVORDAN/STAT at være primær, med nogle beviser for MAPK/ERK – er ansvarlig for denne effekt.
Øget synaptisk plasticitet gennem subtile ændringer i 'styrken'’ af neuronale forbindelser er en anden nøglemekanisme; læringskapacitet er direkte forbundet med denne proces.
Dyremodeller viser betydelige forbedringer i Langsigtet potensering (LTP) i hippocampus celler, hippocampus-afhængig indlæring og forskellige former for hukommelse, der forbedres som følge heraf.
Fundamental kognitiv reserve og all round hjernens plasticitet boostes således af P21.
4.Neuroprotektiv funktion
Opregulering af intracellulære antioxidantforsvarsnetværk er en veldokumenteret effekt.
Stabiliserende mitokondriefunktion, hæmning af visse apoptotiske veje, og undertrykke (overdreven) neuroinflammation bidrager alle til en beskyttende tilstand.
Simuleret eksperimentel neuronal død – iskæmi-hypoxi type, eller for nylig Alzheimers sygdom, der efterligner toksiner – kan effektivt hæmmes af P21.
Opretholdelse af i det mindste delvis neuronal celleintegritet er slutpunktet for denne beskyttelseslinje; nye terapeutiske veje for ægte neurodegenerative sygdomme bliver udforsket gennem det.
5.Regulering af energimetabolisme og appetit
Indledende kliniske undersøgelser af CNTF afslørede potente vægttabseffekter.
P21 bevarer kernefragmentet, der er ansvarligt for det. Kliniske forsøg bekræfter, at effekten varer ved.
Leptin-STAT3-vejen (hypothalamus) er forskningens aktuelle fokus; mæthedssignaler forstærkes.
Vægttab fra P21 er både effektivt og, vigtigt, muskelbevarende.
Insulinfølsomheden forbedres også, skubber P21 længere ind i en potentielt ideel behandling for fedme og relateret neurodegeneration.
COA
HPLC
MS
