P21-peptid er et meget selektivt syntetisk peptid forbindelse med høj hjernebarrierepermeabilitet. Udledt af omfattende forskning vedr ciliær neurotrofisk faktor (CNTF), CNTF i sig selv er en naturligt forekommende cytokin i neuroner; en multifunktionel neurotrofisk faktor.
Forskere opdagede, imidlertid, at den naturlige CNTF-struktur er kompleks; svært ved at krydse blod-hjerne barriere, immunogenicitet risici, og en meget kort halveringstid udgør alle væsentlige udfordringer for klinisk forskning.
Trunkeringsanalyse og efterfølgende iterative eksperimenter førte til identifikation af et kernefragment, Ac-DGGL-NH2. In vitro undersøgelser viste, at dette fragment bevarer en del af den oprindelige neurotrofiske aktivitet, men alt yderligere terapeutisk potentiale var og forbliver begrænset.
De primære forhindringer er dårlig blod-hjerne-barriere-permeabilitet og næsten fuldstændig hurtig nedbrydning af plasmaproteaser; meget lav biotilgængelighed in vivo er slutresultatet.
For at løse disse problemer en yderst lipofil tricyklisk struktur – adamantanen del – blev introduceret. Denne modifikation forbedrede med succes P21s permeabilitet, sterisk hindring giver i det mindste delvis beskyttelse af peptidets N-terminal fra protease angreb.
Forbedret metabolisk stabilitet og en signifikant forlænget halveringstid fulgte som et direkte resultat.
Samlet set, et unikt og veldefineret sæt neurologiske og adfærdsmæssige effekter opnås gennem P21's design.
Sekvens
Ac-asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS nummer
/
Molekylær formel
C27H41N5O9
Molekylvægt
579.65
P21 Peptidrelateret forskning
1.Biologiske funktioner af CNTF
Ud over at fremme motorneuronoverlevelse, stimulere forskellige former for neurotransmittersyntese, inducering af neuronal axonvækst, og beskytter både neuroner og deres støtteceller mod excitotoksicitet og visse typer betændelsesskader, CNTF aktiverer specifikke signalveje i hypothalamus – øget mæthed er en af de mere veldokumenterede effekter.
2.Klinisk effekt og neurobeskyttende egenskaber
Kliniske forsøg har vist, at P21 har markant overlegen farmakologisk aktivitet sammenlignet med CNTF. Hippocampus neurogenese, alle former for synaptisk plasticitet, indlæringskapacitet og en række kognitive forstyrrelser er alle positivt påvirket.
Neuroprotektive virkninger (iskæmi/reperfusion, neuroinflammation og oxidativ stress) ses også, og reguleret, af P21.
3.Fremme neurogenese og forbedre synaptisk plasticitet
P21 skaber et gunstigt mikromiljø for spredningen, differentiering, og overlevelse af nye neuroner.
Modulation af specifikke signalveje – HVORDAN/STAT at være primær, med nogle beviser for MAPK/ERK – er ansvarlig for denne effekt.
Øget synaptisk plasticitet gennem subtile ændringer i 'styrken'’ af neuronale forbindelser er en anden nøglemekanisme; læringskapacitet er direkte forbundet med denne proces.
Dyremodeller viser betydelige forbedringer i Langsigtet potensering (LTP) i hippocampus celler, hippocampus-afhængig indlæring og forskellige former for hukommelse, der forbedres som følge heraf.
Fundamental kognitiv reserve og all round hjernens plasticitet boostes således af P21.
4.Neuroprotektiv funktion
Opregulering af intracellulære antioxidantforsvarsnetværk er en veldokumenteret effekt.
Stabiliserende mitokondriefunktion, hæmning af visse apoptotiske veje, og undertrykke (overdreven) neuroinflammation all contribute to a protective state.
Simulated experimental neuronal death – ischemia-hypoxia type, or more recently Alzheimer’s disease mimicking toxins – can be effectively inhibited by P21.
Maintaining at least partial neuronal cell integrity is the end point of this line of protection; novel therapeutic avenues for true neurodegenerative diseases are being explored through it.
5.Regulation of Energy Metabolism and Appetite
Initial clinical studies of CNTF revealed potent weight loss effects.
P21 retains the core fragment responsible for that. Clinical trials confirm the persistence of the effect.
The leptin-STAT3 pathway (hypothalamic) is the current focus of research; satiety signals are amplified.
Weight loss from P21 is both effective and, importantly, muscle preserving.
Insulin sensitivity also improves, skubber P21 længere ind i en potentielt ideel behandling for fedme og relateret neurodegeneration.
COA
HPLC
MS
