P21

P21은 어떻게 개발되었나요?

P21은 CNTF의 작은 펩타이드 유도체입니다. 저분자 모방체는 위에서 설명한 부작용 없이 더 큰 중성 영양소 분자의 일부 또는 모든 작용을 수행할 수 있으며, P21은 항체를 사용하여 표적 결합 부위를 인식하는 에피토프 매핑이라는 과정을 통해 개발되었습니다. P21의 경우 CNTF 수용체 활성 부위에 대한 항체를 먼저 사용하여 CNTF 결합 부위를 인식합니다. 그런 다음 어떤 작은 합성 펩타이드가 CNTF 결합을 모방하여 항체 결합을 방해하는지 확인하는 데 사용되었습니다. 그 결과 CNTF 수용체에 결합할 뿐만 아니라 혈액-뇌 및 태반/수유 장벽을 통과하는 P21이 발견되었으며, P21은 CNTF의 가장 활성적인 영역(아미노산 잔기 148-151)에서 유래한 테트라펩타이드로, 혈액-뇌 장벽의 투과성을 높이고 엑소펩타제에 의한 분해를 줄이기 위해 P21의 C 말단에 아다만틸화된 글리신이 추가되었습니다.

천연 CNTF는 너무 커서 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못하고 혈장 안정성이 떨어지며 약리학적으로 불리한 프로필을 가지고 있으며, 전신 투여 시 오히려 항-CNTF 항체 생성을 촉진합니다. 뇌척수액에 직접 주사하는 방법도 있지만 통증, 감염 위험 및 기타 부작용으로 인해 일반적으로 피하는 것이 좋습니다. 온전한 CNTF와 달리 P21은 인공 위액에서 30분 이상 안정적이며, 이는 대부분의 경우 위를 통과하기에 충분합니다. 장에서는 약 2시간 동안 100%가 안정적이며, 이는 충분히 흡수될 수 있는 시간입니다. 혈장에서는 3시간 이상 안정적입니다.

P21은 어떻게 작동하나요?

P21은 중추신경계에서 여러 가지 역할을 하지만, 주요 역할은 치아상교에서 과립세포층과 과립하 영역에서 신경 발생과 신경세포 성숙을 촉진하는 역할을 합니다. 상아질은 뇌의 측두엽에 있는 해마 구조의 일부로 새로운 상황 기억을 형성하고 새로운 환경에서 발생하는 자발적인 탐색/학습에 기여하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, 상이랑은 정보 전처리와 패턴 분리에도 중요한 역할을 합니다. 기본적으로 포유류는 패턴 분리를 통해 하나의 기억을 다른 기억과 구별할 수 있습니다. 또한, 상이교는 성인에서 중요한 신경 발생을 하는 것으로 알려진 몇 안 되는 뇌 영역 중 하나이기 때문에 신경과학자들에게 큰 관심을 받고 있습니다.

마우스 모델링 연구에 따르면 P21은 CNTF 수용체에 결합하지 않는 것으로 나타났는데, 이는 유사체라는 주장에도 불구하고 P21이 CNTF 유사체가 아님을 분명히 해야 한다는 것을 시사합니다. P21은 CNTF를 중화시키는 항체나 다른 분자를 억제하는 역할을 하는 것으로 보입니다. 따라서 P21은 CNTF의 작용을 직접적으로 모방하지는 않지만, 가장 강력한 신경 생성 촉진제의 농도를 증가시켜 그 작용을 효과적으로 모방합니다.

생쥐를 대상으로 한 연구에 따르면 P21은 생체 조직에서 증식하는 세포를 감지하는 데 사용되는 합성 뉴클레오사이드(티미딘 유사체)인 상아질에서 BrdU 양성 세포의 수준을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 이 실험에서 P21을 투여한 생쥐의 상아질에 집중된 반면 대조군 생쥐의 DG에는 없는 것으로 나타나 P21이 이 영역에서 세포 증식을 촉진한다는 것을 알 수 있었습니다. 세포가 뉴런인지 여부를 확인하기 위해 성숙한 뉴런의 마커인 NeuN 발현을 측정할 수 있습니다. 또한 P21을 투여한 마우스와 BrdU가 증가된 영역에서 유의미하게 증가하여 증식 증가가 실제로 신경 발생 증가라는 생각을 뒷받침합니다.

P21 활성의 또 다른 성분은 배아 발생에 중요한 역할을 하는 인터루킨 6과 유사한 사이토카인인 백혈병 억제 인자의 약어인 LIF-STAT 신호를 억제하여 생성되는 것으로 보입니다. 이 신호는 분화를 억제하여 세포 증식을 제어된 방식으로 종료하는 역할을 하며, 이는 증식 감소의 대가를 치르더라도 조직 성숙을 향상시키는 데 중요한 과정입니다. P21은 LIF를 억제함으로써 신경 발생의 장벽 중 하나를 제거하여 뇌가 신경세포 성장에 더 유리한 배아 상태로 들어갈 수 있도록 합니다.

알츠하이머병(AD)에서 손상(즉, 신경세포 및 시냅스 손실)에 대한 뇌의 자연스러운 반응은 치상교회의 활동을 증가시키는 것입니다. 안타깝게도 많은 노화 뇌는 신경 생성을 지원하는 능력이 부족하기 때문에 다른 대안이 실패합니다.P21 상아질 이랑의 활동을 강화하면 이러한 한계를 극복하고 신경 영양 인자의 균형을 신경 생성으로 전환하는 데 충분합니다. 따라서 뇌의 아밀로이드 침착을 제한하는 것만이 알츠하이머병의 영향을 해결하는 유일한 방법은 아닐 수 있습니다. 이는 플라크 침착이 AD 초기에 시작되지만, 신경 영양 인자 항상성이 신경 생성에서 멀어지는 후기까지 침착의 영향이 분명해지지 않는 이유를 설명할 수 있습니다. P21을 통한 신경 영양 지원은 뇌 유래 신경 영양 인자 및 신경 영양 단백질 4의 수치를 증가시키는 반면 섬유아세포 성장 인자 2의 유사 분화 효과는 감소시키는 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 알츠하이머병 마우스 모델에서 알츠하이머병이 발병하기 전에 P21을 투여하면 정상적으로 발생하는 인지 기능 저하를 예방할 수 있었습니다. 이는 P21이 잠재적인 치료법보다 예방적 조치로서 더 중요할 수 있음을 시사합니다.

또한 BDNF는 신경 발생을 강화할 뿐만 아니라 알츠하이머병 뇌에서 타우 단백질과 아밀로이드 플라크 형성을 담당하는 특정 효소의 하향 조절과도 관련이 있다는 사실도 중요합니다. 특히 BDNF는 아밀로이드 전구체 단백질로부터 아밀로이드 β의 형성과 타우 단백질의 인산화를 촉매하는 GSK3-β 단백질의 활성을 감소시켜 염증을 유발하고 궁극적으로 신경 퇴화를 초래하는 AD 발병 단계인 타우 단백질의 인산화를 촉진합니다.

GSK-3베타의 과잉 생산은 제2형 당뇨병, 여러 형태의 암, 양극성 장애를 포함한 여러 질병 과정과 관련이 있다는 점을 지적할 필요가 있습니다. p21 및 기타 GSK-3베타 억제제는 뇌졸중, 암, 특히 양극성 장애 치료에 중요한 역할을 할 것으로 기대됩니다.

특히, P21은 AD에 걸린 뇌에서 신경세포 간 시냅스 성장의 지표인 MAP2(미세소관 관련 단백질 2)의 발현 감소 추세를 회복시키는 것으로 보입니다. 이 단백질의 감소된 수치는 시냅스 형성/신경 생성이 감소했음을 나타내며 알츠하이머병의 질병 진행을 나타내는 지표입니다. 마찬가지로, P21은 다음과 같은 감소를 회복시키는 것으로 생각됩니다.

• - 시냅스 단백질 I은 뉴런 간 시냅스 통신의 핵심 단백질입니다.
• - 빠른 시냅스 전달을 매개하는 수용체, GluR1(AMPA 수용체).
• - 시냅스 가소성 및 학습과 관련된 글루타메이트 수용체인 NR1.

시냅스 단백질 I, GluR1, NR1에 대한 P21의 효과에서 가장 흥미로운 점은 병든 뇌와 건강한 뇌 모두에서 이러한 물질을 초생리적 수준으로 끌어올릴 수 있다는 점입니다. 이를 통해 연구진은 P21이 질병에 걸린 뇌의 기능 회복뿐만 아니라 정상 뇌의 기능 향상에도 도움이 될 수 있다는 결론을 내렸습니다. 따라서 지적 자극제 및 인지 작업 수행 능력 향상제로 유용할 수 있습니다. 이 분야에 대한 연구는 아직 인간 실험은 물론 동물 모델에서도 수행되지 않았습니다. 실제로 P21은 신경 생성을 촉진하는 데 매우 효과적이어서 치료하지 않은 건강한 뇌에 비해 병에 걸린 뇌의 신경 생성 수준을 실제로 증가시킵니다.