Sedmelanotid (Markennumm Imcivree®) ass eng zyklesch Oktapeptid-Derivat an déi nächst Generatioun potent a selektiv melanocortin-4 Rezeptor agonist. De Melanocortin-4 Rezeptor ass en integralen Deel vum Zentralnervensystem Energie Homeostasis Regulatioun Reseau.
Setmelanotid ass ähnlech an Aktioun wéi endogen Mënsch melanocortins (wéi z α-Melanocyt stimuléierend Hormon, α-MSH), awer ass entwéckelt fir vill méi staark ze sinn, selektiv a metabolesch stabil wéi déi natierlech ligand.
Et weist ganz niddereg EC50 (hallef-maximal effektiv Konzentratioune) fir Mënsch a Rat MC4R-0,27 nM an 0.28 nM respektiv, doduerch reflektéiert seng héich Rezeptor Aktivéierungs Potenz.
Setmelanotid aktivéiert intrazellulär cAMP Signaliséierung duerch Stimulatioun vu Melanocortin-4 Rezeptoren, déi a verschiddenen Deeler vum Gehir präsent sinn, dorënner de hypothalamus, a reguléiert dofir den Appetit, Energieausgaben an autonom nervös Aktivitéit inklusiv Modulatioun vun der Blutdrockkontrolle duerch Stimulatioun vun preganglioneschen Neuronen vun der sympathesche Nervensystem.
Wéinst senge superieure Rezeptorbindende Eegeschaften, et déngt als wäertvoll Instrument fir Studien vun MC4R-Accessoire Proteinen (z.B., MRAP 2) Interaktioun.
A klineschen Astellungen, Setmelanotide gouf erfollegräich an en therapeutescht Medikament iwwersat, dat sech op d'Behandlung vu rare geneteschen Adipositassyndrome konzentréiert ass, déi aus Mängel am Leptin-Melanocortin Wee ofgeleet ginn..
Et reverséiert och Drogen-induzéiert Gewiichtsgewënn (z.B., risperidon), huet anti-inflammatoresch Effekter an Astrocyten, a kann synergistesch mat metaboleschen Interventiounen handelen wéi z Kalorie Restriktioun-all dat weist säin héije wëssenschaftleche Wäert a potenziellen Uwendung an anere Fuerschungsberäicher (wéi Adipositas, metabolescht Syndrom an neuroendokrine Stéierungen).
Sequenz
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-His-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfide Bréck:Cys2-Cys8)
CAS Zuel
920014-72-8
Molekulare Formel
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekulare Gewiicht
694.91
Fuerschung vun Setmelanotide
1.MC4R Pathway an de MOA vum Setmelanotide
MC4R ass eng G Protein-gekoppelte Rezeptor (GPCR) dat ass haaptsächlech am Zentralnervensystem ausgedréckt, notamment bannent e puer Käre vum Hypothalamus.
Dës Beräicher representéieren d'Kärplazen fir metabolesch Hiweiser ze senséieren an d'Fütterungsverhalen an d'Energiebalance ze kontrolléieren.
An physiologeschen Bedéngungen, Dëse MC4R Wee bedeelegt sech un der Hemmung vum Appetit an der Stimulatioun vun Energieausgaben.
Dëse Wee gëtt normalerweis duerch α-Melanocyt-stimuléierend Hormon stimuléiert (α-MSH, a POMC derivéiert) produzéiert vun POMC Neuronen am arcuate Kär.
Aktivatioun vum MC4R duerch α-MSH induzéiert eng Kaskade vu Downstream Signaler déi den Appetit an d'Iessen ofhuelen.
Awer wann et Mutatiounen am POMC Gen sinn, déi d'α-MSH Synthese verhënneren, MC4R bleift "inaktiv" well et keng Aktivatioun vu sengen endogenen Liganden kritt.
Dës Signalisatiounsstéierung féiert zu pathologescher, onkontrolléierten Appetit a spéider morbid Adipositas.
Drogenentdeckung fir den MC4R Wee war notoresch schwéier virum Setmelanotide.
Fréi net-selektiv MC4R Agonisten hunn onerlaabt negativ Effekter ausgeléist wéi Hautpigmentéierung a sexueller Dysfunktioun andeems se gläichzäiteg aner stimuléieren. melanocortin Rezeptoren (d.h., MC1R Eng, MC3R Eng, an MC5R).
D'Entwécklungsziel vu Setmelanotide war einfach: fir héich Selektivitéit fir MC4R z'erreechen fir seng Effekter a béid Appetitënnerdréckung an erhéicht Energieausgaben ze optimiséieren an Nebenwirkungen am Zesummenhang mat Off-Target Bindung ze minimiséieren.
Den inherente Kärmechanismus vum exogenen MC4R Agonist Setmelanotide ass als Ersatz fir α-MSH ze handelen, direkt stimuléiert den MC4R fir d'Pathophysiologie upstream ze korrigéieren an dëst kritescht Signal fir Energiebalance ze restauréieren.
Déi molekulare a cellulär Effekter vu Setmelanotide iwwersetzen schlussendlech an déif systemesch physiologesch Äntwerten.
Andeems Dir MC4R Neuronen op wichtege Plazen am Gehir stimuléiert wéi den Hypothalamus PVN, Setmelanotid ass fäeg:
Obesitéit a Selten Genetesch Obesitéit Syndromen Studien: Setmelanotide ass e wesentlecht Tool fir d'Funktioun vum MC4R Wee ze studéieren.
Méi notamment, Et gouf gewisen datt et effektiv ass fir selten genetesch Formen vun Adipositas ze behandelen wéinst engem Mangel u POMC, LEPR oder PCSK1 an ëmgedréint seriös fréizäiteg Obesitéit vu Mutatiounen am MC4R Wee.
Setmelanotide handelt fir d'Funktioun vun der Energiebalancereguléierung ze restauréieren andeems de MC4R Wee aktivéiert, féiert zu substantiell Gewiichtsverloscht, ofgeholl Honger, a Verbesserung vun de metabolesche Parameteren.
2.Reguléierung vun der Entzündungsfunktioun
Studien vu Setmelanotid an Astrocyten hunn gewisen datt et eng speziell anti-inflammatoresch Funktioun déngt.
An pro-inflammatoresch Zytokin (TNF-α/IFN-γ)- aktivéiert Astrocyten, Setmelanotide kann d'Aktivatioun vum NF-κB Signalwee dramatesch ënnerdrécken an d'Sekretioun vu pro-inflammatoreschen reduzéieren chemokines (wéi z CCL 2 an CXCL10).
Ausser Inhibitioun vun der Entzündung, Setmelanotid induzéiert och Astrocyten fir Zytokine ze secrete IL-6 an IL-11 déi kënne förderen Makrophage Polariséierung an en anti-inflammatoreschen Phänotyp (Typ M2).
3.Energieausgaben Erhéijung
Nieft der direkter Ofsenkung vun der Nahrungsaufnahme (Konsum), Setmelanotid erhéicht och d'Reschtenergieausgaben (REE).
Et ass wéi op de metabolesche Schalter vum Kierper ze flippen, et erméiglecht et Kalorien ze verbrennen och an der Rou wéi wann Dir trainéiert.
Setmelanotide produzéiert eng grouss Erhéijung vun basal Metabolismus (BMR) an aktiv Energieausgaben (AEA) , féiert zu enger séierer Gewiichtsreduktioun bei fettleibege Mausmodeller (z.B., de Magel2-Null Syndrom Modell).
Den Atmungsquotient (RER) Ofsenkung vun Déieren no Behandlung, wat beweist datt de Kierper vu Kuelenhydrater op Fettoxidatioun wiesselt, néideg fir d'Liewer a gespäichert Fett ofzeschafen.
Rescht Energieausgaben (REE) erhéicht gouf duerch 6.4% mat Setmelanotide an enger Phase III Studie iwwer gesond fettleibeg Themen, während enger relativ kuerzer Behandlung Dauer vun 72 Stonnen (111 kcal/24 h).
Dëst bedeit datt de Kierper vum Patient extra Kalorien verbrennt, ouni Ännerunge vun der Ernährung.
4.Verbessert metabolesch Gesondheet
Setmelanotide huet net nëmmen d'Gewiichtsverloscht induzéiert, awer et huet och d'Reversatioun vun den Adipositas-verbonne metabolesche Krankheeten bewisen, dorënner hepatic Steatosis an Insulinresistenz.
Setmelanotide Behandlung net nëmme reduzéiert Gewiicht, awer och reduzéiert Liewer Fettgehalt, an hepatic Schued.
Dëst ass net nëmmen en Effekt vu Gewiichtsverloscht, awer et ass eng direkt Verbesserung vun der Liewerfunktioun.
Gläichzäiteg, D'Niveauen vum fasten Insulin bei Patienten sinn däitlech erofgaang mat der Verbesserung vun der Insulinresistenz, reflektéiert e verbesserten Zoustand vum Glukosemetabolismus.
Wann Fett Mass ofgeholl, serum Niveau vun leptin och gefall.
Dëst gëtt allgemeng ugeholl datt et en Indikator fir eng besser metabolesch Gesondheet ass – well Leptinniveauen déi ze héich sinn dacks Adipositas an Insulinresistenz weisen.
COA
HPLC
MS
