P21-peptid er et svært selektivt syntetisk peptid forbindelse med høy hjernebarrierepermeabilitet. Utledet fra omfattende forskning på ciliær nevrotrofisk faktor (CNTF), CNTF i seg selv er en naturlig forekommende cytokin innenfor nevroner; en multifunksjonell nevrotrofisk faktor.
Forskere oppdaget, imidlertid, at den naturlige CNTF-strukturen er kompleks; vanskeligheter med å krysse blod-hjerne-barriere, immunogenisitet risikoer, og en svært kort halveringstid utgjør alle betydelige utfordringer for klinisk forskning.
Trunkeringsanalyse og påfølgende iterative eksperimenter førte til identifisering av et kjernefragment, Ac-DGGL-NH2. In vitro-studier viste at dette fragmentet beholder en god del av den opprinnelige nevrotrofiske aktiviteten, men alt videre terapeutisk potensial var og forblir begrenset.
De primære hindringene er dårlig blod-hjerne-barrierepermeabilitet og nesten fullstendig rask nedbrytning av plasmaproteaser; veldig lavt biotilgjengelighet in vivo er sluttresultatet.
For å løse disse problemene en svært lipofil trisyklisk struktur – adamantanen del – ble introdusert. Denne modifikasjonen forbedret P21s permeabilitet, sterisk hindring gir i det minste delvis beskyttelse av peptidets N-terminal fra protease angrep.
Forbedret metabolsk stabilitet og en betydelig forlenget halveringstid fulgte som et direkte resultat.
Totalt sett, et unikt og veldefinert sett med nevrologiske og atferdsmessige effekter oppnås gjennom P21s design.
Sekvens
Ac–asp-gly-gly-leu-adamantan-NH2
CAS-nummer
/
Molekylær formel
C27H41N5O9
Molekylvekt
579.65
P21 Peptidrelatert forskning
1.Biologiske funksjoner til CNTF
Utover å fremme overlevelse av motorneuroner, stimulerer ulike former for nevrotransmittersyntese, induserer neuronal aksonvekst, og beskytte både nevroner og deres støtteceller fra eksitotoksisitet og visse typer inflammatorisk skade, CNTF aktiverer spesifikke signalveier i hypothalamus – økende metthetsfølelse er en av de mer veldokumenterte effektene.
2.Klinisk effekt og nevroprotektive egenskaper
Kliniske studier har vist at P21 har markant overlegen farmakologisk aktivitet sammenlignet med CNTF. Hippocampus nevrogenese, alle former for synaptisk plastisitet, læringskapasitet og en rekke kognitive forstyrrelser påvirkes positivt.
Nevrobeskyttende effekter (iskemi/reperfusjon, nevroinflammasjon og oksidativt stress) blir også sett, og regulert, av P21.
3.Fremme nevrogenese og forbedre synaptisk plastisitet
P21 skaper et gunstig mikromiljø for spredningen, differensiering, og overlevelse av nye nevroner.
Modulering av spesifikke signalveier – HVORDAN/STAT å være primær, med noen bevis for MAPK/ERK – er ansvarlig for denne effekten.
Økende synaptisk plastisitet gjennom subtile endringer i "styrken".’ av nevronale forbindelser er en annen nøkkelmekanisme; læringskapasitet er direkte forbundet med denne prosessen.
Dyremodeller viser betydelige forbedringer i Langsiktig potensering (LTP) i hippocampus celler, hippocampusavhengig læring og ulike former for hukommelse blir forbedret som et resultat.
Fundamental kognitiv reserve og all round hjerneplastisitet blir dermed forsterket av P21.
4.Nevrobeskyttende funksjon
Oppregulering av intracellulære antioksidantforsvarsnettverk er en godt dokumentert effekt.
Stabiliserende mitokondriefunksjon, hemming av visse apoptotiske veier, og undertrykke (overdreven) nevroinflammasjon bidrar alle til en beskyttende tilstand.
Simulert eksperimentell nevronal død – type iskemi-hypoksi, eller mer nylig Alzheimers sykdom som etterligner giftstoffer – kan effektivt hemmes av P21.
Å opprettholde i det minste delvis nevroncelleintegritet er sluttpunktet for denne beskyttelseslinjen; nye terapeutiske veier for sanne nevrodegenerative sykdommer blir utforsket gjennom den.
5.Regulering av energimetabolisme og appetitt
Innledende kliniske studier av CNTF avslørte kraftige vekttapseffekter.
P21 beholder kjernefragmentet som er ansvarlig for det. Kliniske studier bekrefter at effekten vedvarer.
Leptin-STAT3-banen (hypothalamus) er det nåværende forskningsfokuset; metthetssignaler forsterkes.
Vekttap fra P21 er både effektivt og, viktigst, muskelbevarende.
Insulinfølsomheten forbedres også, presser P21 videre inn i en potensielt ideell behandling for fedme og relatert nevrodegenerasjon.
COA
HPLC
MS
