เซดเมลาโนไทด์ (ชื่อแบรนด์ Imcivree®) เป็นอนุพันธ์ของออกตาเปปไทด์แบบไซคลิกและเป็นอนุพันธ์แห่งอนาคตที่มีศักยภาพและคัดเลือกได้ ตัวรับเมลาโนคอร์ติน-4 ตัวเอก. ตัวรับ melanocortin-4 เป็นส่วนสำคัญของระบบประสาทส่วนกลาง สภาวะสมดุลของพลังงาน เครือข่ายการควบคุม.
Setmelanotide มีฤทธิ์คล้ายคลึงกับ ภายนอก มนุษย์ เมลาโนคอร์ติน (เช่น ฮอร์โมนกระตุ้นα-melanocyte, α-MSH), แต่ได้รับการพัฒนาให้มีศักยภาพมากขึ้นอย่างมากมาย, คัดเลือกและมีความเสถียรทางเมตาบอลิซึมมากกว่าธรรมชาติ แกนด์.
แสดงว่าต่ำมาก EC50 (ความเข้มข้นที่มีประสิทธิผลสูงสุดเพียงครึ่งเดียว) สำหรับทั้งมนุษย์และหนู MC4R–0.27 nM และ 0.28 นาโนเมตรตามลำดับ, จึงสะท้อนถึงศักยภาพในการกระตุ้นตัวรับที่สูง.
Setmelanotide กระตุ้นการทำงานของภายในเซลล์ ค่าย การส่งสัญญาณผ่านการกระตุ้นตัวรับเมลาโนคอร์ติน-4 ที่ปรากฏในส่วนต่างๆ ของสมอง, รวมถึง ไฮโปทาลามัส, และด้วยเหตุนี้จึงควบคุมความอยากอาหาร, ค่าใช้จ่ายด้านพลังงานและกิจกรรมประสาทอัตโนมัติ รวมถึงการปรับการควบคุมความดันโลหิตโดยการกระตุ้นเซลล์ประสาท ระบบประสาทที่เห็นอกเห็นใจ.
เนื่องจากมีคุณสมบัติในการจับตัวรับที่เหนือกว่า, มันทำหน้าที่เป็นเครื่องมืออันมีค่าสำหรับการศึกษา MC4R-โปรตีนเสริม (เช่น, MRAP2) ปฏิสัมพันธ์.
ในการตั้งค่าทางคลินิก, Setmelanotide ประสบความสำเร็จในการแปลงเป็นยารักษาโรคที่มุ่งเน้นการรักษากลุ่มอาการโรคอ้วนทางพันธุกรรมที่หายากซึ่งได้มาจากข้อบกพร่องในวิถีทางเลปติน-เมลาโนคอร์ติน.
นอกจากนี้ยังช่วยชะลอการเพิ่มน้ำหนักจากยาอีกด้วย (เช่น, ริสเพอริโดน), มีฤทธิ์ต้านการอักเสบใน แอสโตรเจนต์, และอาจทำหน้าที่เสริมฤทธิ์กันกับการแทรกแซงทางเมตาบอลิซึมเช่น ข้อ จำกัด แคลอรี่ซึ่งทั้งหมดนี้แสดงให้เห็นถึงคุณค่าทางวิทยาศาสตร์ที่สูงและการนำไปประยุกต์ใช้ในสาขาการวิจัยอื่นๆ ได้ (เช่นโรคอ้วน, กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม และ ความผิดปกติของระบบประสาทต่อมไร้ท่อ).
ลำดับ
Ac-Arg-Cys-{ดี-อลา}-ฮิส-เพ-อาร์ก-Trp-Cys-NH2 (สะพานซัลไฟด์:Cys2-Cys8)
หมายเลข CAS
920014-72-8
สูตรโมเลกุล
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
น้ำหนักโมเลกุล
694.91
การวิจัยเซตเมลาโนไทด์
1.ทางเดิน MC4R และ MOA ของ Setmelanotide
MC4R คือ ตัวรับคู่โปรตีน G (จีพีซีอาร์) ซึ่งแสดงออกส่วนใหญ่ในระบบประสาทส่วนกลาง, โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายในนิวเคลียสไม่กี่นิวเคลียสของไฮโปทาลามัส.
พื้นที่เหล่านี้เป็นตัวแทนของพื้นที่หลักในการตรวจจับสัญญาณการเผาผลาญและควบคุมพฤติกรรมการให้อาหารและสมดุลของพลังงาน.
ในสภาพทางสรีรวิทยา, เส้นทาง MC4R นี้มีส่วนร่วมในการยับยั้งความอยากอาหารและกระตุ้นการใช้พลังงาน.
โดยปกติทางเดินนี้จะถูกกระตุ้นโดยฮอร์โมนกระตุ้น α-melanocyte (α-MSH, ก ปอม อนุพันธ์) ผลิตโดยเซลล์ประสาท POMC ใน นิวเคลียสคันศร.
การเปิดใช้งาน MC4R โดย α-MSH ทำให้เกิดสัญญาณต่อเนื่องที่ระงับความอยากอาหารและการรับประทานอาหาร.
แต่หากมีการกลายพันธุ์ของยีน POMC ที่ขัดขวางการสังเคราะห์ α-MSH, MC4R จะยังคง "ไม่ทำงาน" เนื่องจากไม่ได้รับการกระตุ้นใดๆ จากลิแกนด์ภายนอก.
การหยุดชะงักของการส่งสัญญาณนี้ส่งผลให้เกิดพยาธิสภาพ, ความอยากอาหารที่ไม่สามารถควบคุมได้และโรคอ้วนตามมา.
การค้นพบยาสำหรับวิถี MC4R เป็นเรื่องยากอย่างฉาวโฉ่ก่อนเซตเมลาโนไทด์.
ตัวเร่งปฏิกิริยา MC4R ที่ไม่ผ่านการคัดเลือกในระยะเริ่มแรกทำให้เกิดผลข้างเคียงที่ไม่อาจยอมรับได้ เช่น ผิวคล้ำและความผิดปกติทางเพศ โดยการกระตุ้นอื่นๆ ร่วมกัน ตัวรับเมลาโนคอร์ติน (เช่น., เอ็มซี1อาร์, เอ็มซี3อาร์, และเอ็มซี5อาร์).
วัตถุประสงค์การพัฒนาของ Setmelanotide นั้นตรงไปตรงมา: เพื่อให้เกิดการคัดเลือกสูงสำหรับ MC4R เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการระงับความอยากอาหารและค่าใช้จ่ายด้านพลังงานที่เพิ่มขึ้น และลดผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการเชื่อมโยงนอกเป้าหมาย.
กลไกหลักโดยธรรมชาติของ Setmelanotide ตัวเอก MC4R จากภายนอกคือการทำหน้าที่แทน α-MSH, กระตุ้น MC4R โดยตรงเพื่อแก้ไขพยาธิสรีรวิทยาต้นน้ำและฟื้นฟูสัญญาณที่สำคัญนี้เพื่อความสมดุลของพลังงาน.
ผลกระทบระดับโมเลกุลและเซลล์ของ Setmelanotide ส่งผลให้เกิดการตอบสนองทางสรีรวิทยาอย่างลึกซึ้งในที่สุด.
โดยการกระตุ้นเซลล์ประสาท MC4R ที่จุดสำคัญทั่วสมอง เช่น PVN ในไฮโปทาลามัส, เซทเมลาโนไทด์สามารถ:
การศึกษาโรคอ้วนและโรคอ้วนทางพันธุกรรมที่หายาก: Setmelanotide เป็นเครื่องมือสำคัญในการศึกษาการทำงานของวิถี MC4R.
ที่โดดเด่นยิ่งขึ้น, มันแสดงให้เห็นว่ามีประสิทธิภาพในการรักษารูปแบบทางพันธุกรรมที่หายากของโรคอ้วนเนื่องจากการขาด POMC, โรคเรื้อน หรือ พีซีเอสเค1 และรักษาโรคอ้วนระยะเริ่มต้นที่รุนแรงจากการกลายพันธุ์ในวิถี MC4R.
เซทเมลาโนไทด์ทำหน้าที่ฟื้นฟูการทำงานของการควบคุมสมดุลพลังงานโดยการเปิดใช้งานวิถี MC4R, นำไปสู่การลดน้ำหนักอย่างมาก, ความหิวลดลง, และการปรับปรุงพารามิเตอร์การเผาผลาญ.
2.การควบคุมการทำงานของการอักเสบ
การศึกษา Setmelanotide ในแอสโตรไซต์แสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ต้านการอักเสบเป็นพิเศษ.
ในระยะโปรอักเสบ ไซโตไคน์ (TNF-α/IFN-γ)– แอกติเวตแอสโตรไซต์, Setmelanotide สามารถยับยั้งการเปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณ NF-κBได้อย่างมากและลดการหลั่งของการอักเสบ เคมีบำบัด (เช่น ซีซีแอล2 และ CXCL10).
นอกจากยับยั้งการอักเสบแล้ว, เซทเมลาโนไทด์ยังชักนำแอสโตรไซต์ให้หลั่งไซโตไคน์ อิล-6 และ อิล-11 ที่สามารถส่งเสริมได้ โพลาไรเซชันขนาดมหึมา เป็นฟีโนไทป์ต้านการอักเสบ (ประเภท M2).
3.การเพิ่มค่าใช้จ่ายด้านพลังงาน
นอกจากจะเป็นการลดการบริโภคอาหารโดยตรงแล้ว (การบริโภค), เซทเมลาโนไทด์ยังช่วยยกระดับการใช้พลังงานขณะพักอีกด้วย (รี).
มันเหมือนกับการเปิดสวิตช์การเผาผลาญของร่างกาย, ทำให้สามารถเผาผลาญแคลอรี่ได้แม้พักผ่อนเสมือนออกกำลังกาย.
Setmelanotide ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมาก อัตราการเผาผลาญพื้นฐาน (กทม) และรายจ่ายพลังงานที่ใช้งานอยู่ (เออีเอ) , นำไปสู่การลดน้ำหนักอย่างรวดเร็วในเมาส์รุ่นอ้วน (เช่น, แบบจำลองกลุ่มอาการ Magel2-null).
ความฉลาดทางการหายใจ (ร.ร) สัตว์ลดลงหลังการรักษา, ซึ่งบ่งชี้ว่าร่างกายเปลี่ยนจากคาร์โบไฮเดรตเป็นออกซิเดชันของไขมัน, จำเป็นต่อการทำลายตับและไขมันสะสม.
การใช้พลังงานเพื่อการพักผ่อน (รี) เพิ่มขึ้นโดย 6.4% ร่วมกับ Setmelanotide ในการศึกษาระยะที่ 3 กับคนอ้วนที่มีสุขภาพดี, ในช่วงระยะเวลาการรักษาที่ค่อนข้างสั้นของ 72 ชั่วโมง (111 กิโลแคลอรี/24 ชม).
ซึ่งหมายความว่าร่างกายของผู้ป่วยกำลังเผาผลาญแคลอรีส่วนเกิน, โดยไม่มีการเปลี่ยนแปลงเรื่องอาหาร.
4.สุขภาพการเผาผลาญดีขึ้น
Setmelanotide ไม่เพียงแต่ทำให้เกิดการลดน้ำหนักเท่านั้น แต่ยังแสดงให้เห็นถึงการกลับตัวของโรคทางเมตาบอลิสมที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนอีกด้วย, รวมถึงภาวะไขมันพอกตับและ ความต้านทานต่ออินซูลิน.
การรักษาด้วย Setmelanotide ไม่เพียงแต่ลดน้ำหนักเท่านั้น, แต่ยังช่วยลดปริมาณไขมันในตับอีกด้วย, และความเสียหายของตับ.
นี่ไม่ใช่แค่ผลของการลดน้ำหนักเท่านั้น แต่ยังเป็นการเพิ่มประสิทธิภาพการทำงานของตับโดยตรงอีกด้วย.
กัน, ระดับอินซูลินในการอดอาหารของผู้ป่วยลดลงอย่างเห็นได้ชัดเมื่อความต้านทานต่ออินซูลินดีขึ้น, สะท้อนถึงสถานะการเผาผลาญกลูโคสที่ดีขึ้น.
เมื่อมวลไขมันลดลง, ระดับเซรั่มของ เลปติน ก็ล้มลงเช่นกัน.
โดยทั่วไปเชื่อกันว่านี่เป็นตัวบ่งชี้ถึงสุขภาพการเผาผลาญที่ดีขึ้น – เนื่องจากระดับเลปตินที่สูงเกินไปมักบ่งบอกถึงโรคอ้วนและการดื้อต่ออินซูลิน.
COA
HPLC
นางสาว
