Sedmelanotid (Imcivree® brendi) siklik oktapeptid hosilasi va keyingi avlod kuchli va selektivdir melanokortin-4 retseptorlari agonist. Melanokortin-4 retseptorlari markaziy asab tizimining ajralmas qismidir energiya gomeostazi tartibga solish tarmog'i.
Setmelanotid ta'siriga o'xshaydi endogen inson melanokortinlar (kabi a-melanotsitlarni ogohlantiruvchi gormon, a-MSH), lekin ancha kuchliroq bo'lish uchun ishlab chiqilgan, tabiiydan ko'ra selektiv va metabolik barqaror ligand.
Bu juda past ko'rinadi EC50 (yarim maksimal samarali konsentratsiyalar) inson va kalamush uchun MC4R–0,27 nM va 0.28 mos ravishda nM, bu uning yuqori retseptorlarini faollashtirish qobiliyatini aks ettiradi.
Setmelanotid hujayra ichidagi faollashadi cAMP miyaning turli qismlarida mavjud bo'lgan melanokortin-4 retseptorlarini stimulyatsiya qilish orqali signalizatsiya, shu jumladan gipotalamus, va shuning uchun ishtahani tartibga soladi, energiya sarfi va avtonom nerv faoliyati, shu jumladan preganglionik neyronlarni rag'batlantirish orqali qon bosimini nazorat qilish modulyatsiyasi. simpatik asab tizimi.
Yuqori retseptorlarni bog'lash xususiyatlari tufayli, MC4R ni o'rganish uchun qimmatli vosita bo'lib xizmat qiladi-yordamchi oqsillar (masalan., MRAP2) o'zaro ta'sir.
Klinik sharoitlarda, Setmelanotid leptin-melanokortin yo'lidagi nuqsonlardan kelib chiqqan noyob genetik semizlik sindromlarini davolashga qaratilgan terapevtik preparatga muvaffaqiyatli tarjima qilingan..
Shuningdek, u giyohvand moddalarni iste'mol qilish natijasida paydo bo'lgan kilogramm ortishini qaytaradi (masalan., risperidon), yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega astrositlar, kabi metabolik aralashuvlar bilan sinergik tarzda harakat qilishi mumkin kaloriya cheklovi— bularning barchasi uning yuqori ilmiy qiymati va boshqa tadqiqot sohalarida qo‘llanilishi mumkin bo‘lgan salohiyatini ko‘rsatadi (semizlik kabi, metabolik sindrom va neyroendokrin kasalliklar).
Ketma-ketlik
Ac-Arg-Cys-{d-Ala}-Uning-Phe-Arg-Trp-Cys-NH2 (Disulfid ko'prigi:Cys2-Cys8)
CAS raqami
920014-72-8
Molekulyar formula
C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂
Molekulyar og'irlik
694.91
Setmelanotid tadqiqotlari
1.MC4R yo'li va Setmelanotidning MOA
MC4R a G protein bilan bog'langan retseptorlari (GPCR) Bu asosan markaziy asab tizimida ifodalanadi, ayniqsa gipotalamusning bir necha yadrolari ichida.
Bu joylar metabolik signallarni sezish va ovqatlanish harakati va energiya muvozanatini nazorat qilish uchun asosiy joylardir.
Fiziologik sharoitda, bu MC4R yo'li ishtahani inhibe qilish va energiya sarfini rag'batlantirishda ishtirok etadi.
Ushbu yo'l odatda a-melanotsitlarni ogohlantiruvchi gormon tomonidan rag'batlantiriladi (a-MSH, a POMC hosila) dagi POMC neyronlari tomonidan ishlab chiqariladi yoysimon yadro.
MC4R ning a-MSH tomonidan faollashishi ishtahani va ovqatlanishni bostiradigan quyi oqim signallari kaskadini keltirib chiqaradi..
Ammo POMC genida a-MSH sintezini oldini oluvchi mutatsiyalar mavjud bo'lsa, MC4R "faol" bo'lib qoladi, chunki u o'zining endogen ligandlari tomonidan hech qanday faollashuvni olmaydi..
Ushbu signalning buzilishi patologik holatga olib keladi, nazoratsiz tuyadi va keyingi morbid semizlik.
MC4R yo'li uchun dori topish Setmelanotidedan oldin juda qiyin edi.
Erta tanlanmagan MC4R agonistlari terining pigmentatsiyasi va jinsiy disfunktsiya kabi chidab bo'lmas nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqardi. melanokortin retseptorlari (ya'ni, MC1R, MC3R, va MC5R).
Setmelanotidning rivojlanish maqsadi oddiy edi: ishtahani bostirishda ham, energiya sarfini oshirishda ham ta'sirini optimallashtirish va maqsaddan tashqari bog'lanish bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlarni minimallashtirish uchun MC4R uchun yuqori selektivlikka erishish.
Ekzogen MC4R agonisti Setmelanotidning o'ziga xos asosiy mexanizmi a-MSH o'rnini bosuvchi vosita sifatida harakat qilishdir., Yuqori oqimdagi patofiziologiyani to'g'rilash va energiya balansi uchun ushbu muhim signalni tiklash uchun MC4Rni bevosita rag'batlantirish.
Setmelanotidning molekulyar va hujayrali ta'siri oxir-oqibatda chuqur tizimli fiziologik reaktsiyalarga aylanadi..
Gipotalamus PVN kabi miyaning muhim joylarida MC4R neyronlarini rag'batlantirish orqali, Setmelanotid bunga qodir:
Semirib ketish va kam uchraydigan genetik semizlik sindromlarini o'rganish: Setmelanotid MC4R yo'lining funktsiyasini o'rganishda muhim vositadir.
Yana diqqatga sazovor, POMC etishmovchiligi tufayli semirishning noyob genetik shakllarini davolashda samarali ekanligi ko'rsatilgan., LEPR yoki PCSK1 va MC4R yo'lidagi mutatsiyalardan kelib chiqqan jiddiy erta boshlangan semirishni bekor qiladi.
Setmelanotid MC4R yo'lini faollashtirish orqali energiya balansini tartibga solish funktsiyasini tiklash uchun harakat qiladi., sezilarli darajada vazn yo'qotishiga olib keladi, ochlik kamaydi, va metabolik parametrlarning yaxshilanishi.
2.Yallig'lanish funktsiyasini tartibga solish
Astrositlarda setmelanotidni o'rganish shuni ko'rsatdiki, u maxsus yallig'lanishga qarshi funktsiyani bajaradi..
Yallig'lanishga qarshi sitokin (TNF-a/IFN-g)- faollashtirilgan astrositlar, Setmelanotid NF-kB signalizatsiya yo'lining faollashuvini keskin bostirishi va yallig'lanishga qarshi sekretsiyani kamaytirishi mumkin. kimyokinlar (kabi CCL2 va CXCL10).
Yallig'lanishni inhibe qilishdan tashqari, Setmelanotid shuningdek, astrositlarni sitokinlarni ajratishga undaydi IL-6 va IL-11 targ'ib qilishi mumkin makrofaglarning polarizatsiyasi yallig'lanishga qarshi fenotipga aylanadi (M2 turi).
3.Energiya sarfini oshirish
Oziq-ovqat iste'molini bevosita kamaytirishga qo'shimcha ravishda (iste'mol), Setmelanotid, shuningdek, dam olish uchun energiya sarfini oshiradi (REE).
Bu tananing metabolik kalitini aylantirishga o'xshaydi, u xuddi mashq qilayotgandek, dam olishda ham kaloriyalarni yoqish imkonini beradi.
Setmelanotid katta o'sishni keltirib chiqardi bazal metabolizm tezligi (BMR) va faol energiya sarfi (AEA) , semiz sichqon modellarida vaznning tez kamayishiga olib keladi (masalan., Magel2-null sindromi modeli).
Nafas olish koeffitsienti (RER) davolashdan keyin hayvonlarda kamayadi, bu tananing uglevoddan yog' oksidlanishiga o'tishini ko'rsatadi, jigar va saqlangan yog'larni yo'q qilish uchun zarur.
Dam olish uchun energiya sarfi (REE) tomonidan oshirildi 6.4% sog'lom obez mavzularda III bosqich tadqiqotida Setmelanotide bilan, nisbatan qisqa davolanish muddati davomida 72 soat (111 kkal/24 soat).
Bu bemorning tanasi qo'shimcha kaloriyalarni yoqishini anglatadi, dietada hech qanday o'zgarishsiz.
4.Metabolik salomatlik yaxshilandi
Setmelanotid nafaqat vazn yo'qotishni keltirib chiqardi, balki semirish bilan bog'liq metabolik kasalliklarning orqaga qaytishini ham ko'rsatdi., shu jumladan jigar steatozi va insulin qarshiligi.
Setmelanotid bilan davolash nafaqat vaznni kamaytirdi, balki jigarda yog' miqdori ham kamayadi, va jigar shikastlanishi.
Bu nafaqat vazn yo'qotishning ta'siri, balki jigar funktsiyasini to'g'ridan-to'g'ri yaxshilashdir.
Birgalikda, bemorlarning ochlik insulin darajasi insulin qarshiligining yaxshilanishi bilan sezilarli darajada kamaydi, glyukoza metabolizmining yaxshilangan holatini aks ettiradi.
Yog 'massasi pasayganda, sarum darajalari leptin ham tushdi.
Bu odatda yaxshi metabolik salomatlik ko'rsatkichi hisoblanadi – chunki juda yuqori leptin darajasi ko'pincha semirish va insulin qarshiligini ko'rsatadi.
COA
HPLC
XONIM
